Bài giảng Hiểu biết mới về cơ sở di truyền của những hội chứng loạn nhịp tim

Nội dung text: Bài giảng Hiểu biết mới về cơ sở di truyền của những hội chứng loạn nhịp tim

1. HIỂU BIẾT MỚI VỀ CƠ SỞ DI TRUYỀN CỦA NHỮNG HỘI CHỨNG LOẠN NHỊP TIM PGS.TS. Vũ Minh Phúc
2. NỘI DUNG 1. Những hội chứng loạn nhịp tim di truyền 2. Công nghệ chẩn đoán di truyền các loạn nhịp tim 3. Điều trị gen các loạn nhịp tim di truyền
3. 1. NHỮNG HỘI CHỨNG LOẠN NHỊP TIM DI TRUYỀN 1. Hội chứng QT dài Long QT Syndrome (LQTS) 1/2000 trẻ sinh sống 2. Hội chứng Brugada Brugada’s Syndrome 0,1-1% Nhịp nhanh thất đa dạng Cathecholaminergic polymorphic 3. hiếm do cathecholamine ventricular tachycardia (CPVT) 4. Hội chứng QT ngắn Short QT Syndrome (SQTS) < 2% 5. Rung thất vô căn Idiopathic ventricular Fibrillation (IVF) Hiếm Bệnh hệ dẫn truyền tim Progressive cardiac conduction system 50% trường hợp 6. tiến triển disease (PCCD) block nhĩ-thất → LOẠN NHỊP THẤT → ĐỘT TỬ
4. 1.1. HỘI CHỨNG QT DÀI BẨM SINH (LQTS) • QTc 480 msec + không triệu chứng hoặc QTc 460 msec + ngất • Nguyên nhân: đột biến các gen điều khiển sự tổng hợp protein các kênh ion trên màng tế bào cơ tim → kéo dài thời gian tái cưc → QT dài A. Điện thế hoạt động • Cơ chế gây loạn nhịp thất trong LQTS Những nguyên nhân khác nhau Ngoại tâm thu thất xuất hiện tự nhiên do chênh lệch tái cực B. ECG C. Đoạn QT
5. Type & subtype NST thường Di truyền Những đột biến gen liên quan với LQTS Romano-Ward syndrome (99%) LQT1 11p15.5 Kiểu trội LQT2 7q36.1 Kiểu trội LQT3 3p21-24 Kiểu trội LQT4 4q25-26 Kiểu trội LQT5-6 22q22.12 Kiểu trội LQT9 3p25.3 Kiểu trội LQT10 11q23.3 Kiểu trội LQT11 7q21.2 Kiểu trội LQT12 20q11.21 Kiểu trội LQT13 11q24.3 Kiểu trội LQT14 14q32.11 Kiểu trội LQT15 2p21 Kiểu trội LQT16 19q13.32 Kiểu trội Jervell & Lange-Nielsen syndrome JNL1 11p15.4-5 Kiểu lặn JNL2 21q22.12 Kiểu lặn Andersen–Tawil - LQT7 17q24.3 Kiểu trội Timothy syndrome - LQT8 12p13.33 Kiểu trội
6. Bình thường 1.2. HỘI CHỨNG BRUGADA Điện thế • Tần suất: cao ở châu Á, cao nhất ở Đông hoạt động Nam Á, cao ở BN tâm thần phân liệt xuyên màng • Giới: Nam:nữ = 9:1 • Tuổi trung bình lúc chẩn đoán: 41 tuổi ECG (V2) • Nguyên nhân: đột biến các gen điều khiển sự tổng hợp protein các kênh ion trên màng tế bào, di truyền trên NST thường Chênh lệch thể trội điện thế Điện thế xuyên màng → bất thường dòng ion ra vào tế bào cơ hoạt động tim qua các kênh → Chênh lệch điện thế xuyên màng V1 • Sốt là yếu tố kích động dẫn tới ngưng tim
7. Type Gen Vị trí Protein Tần suất BrS1 SCN5A 3p22.2 -subunit Nav1.5 sodium channel 20-25% BrS2 GPD1L 3p22.3 Glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1-like Hiếm BrS3 CACNA1C 12p33.3 -subunit 1C Cav2b calcium channel 1-2% BrS4 CACNB2 10p12.33-p12.31 -subunit Cav2b calcium channel 1-2% BrS5 SCN1B 19q13.11 -subunit Nav1 sodium channel Hiếm BrS6 KCNE3 11q13.4 -subunit MiRP2 potassium channel Hiếm BrS7 SCN3B 11q24.1 -subunit Nav3 sodium channel Hiếm Hyperpolarization-activated cyclic BrS8 HCN4 15q24.1 Hiếm nucleotide-gated channel 4 BrS9 KCND3 1p13.2 -subunit KV4.3 potassium channel Hiếm BrS10 KCNJ8 12p12.1 -subunit KIR6.1 potassium channel Hiếm BrS11 CACNA2D1 7q21.11 -subunit Cav 21 calcium channel Hiếm Type 1: ST chênh lên dạng vòm - Điểm J 0,2 mV BrS12 KCNE5 Xq23 -subunit potassium channel Hiếm - STmax > ST max40 > STmax80 BrS13 RANGRF 17p13.1 RAN guanine nucleotide release factor Hiếm - Sóng T: dưới hoặc trên đường đẳng điện BrS14 KCND2 7q31.31 -subunit KV4.2 potassium channel Hiếm - 0,4 mV Stmax-STmax40 BrS15 TRPM4 19q13.33 Calcium-activated nonselective ion channel Hiếm Type 2/3: ST chênh lên dạng yên xe - Điểm J 0,2 mV BrS16 SCN2B 11q23.3 -subunit Nav2 sodium channel Hiếm - Điểm J STmin BrS17 PKP2 12p11.21 Plakophillin 2 Hiếm - Đỉnh T > STmin > 0 mV BrS18 ABCC9 12p12.1 ATP-sensitive potassium channel Hiếm Type S: ST chênh lên dạng vòm nhẹ BrS19 SLMAP 3p14.3 Sarcolemma-associated protein Hiếm - 0,2 mV > điểm J 0,1 mV BrS20 KCNH2 7q36.1 -subunit of HERG potassium channel Hiếm - STmax > ST max40 > STmax80 - Sóng T: dưới hoặc trên đường đẳng điện BrS21 SCN10A 3p22.2 -subunit NAv1.8 sodium channel 1-16% - 0,4 mV STmax-STmax40 0,04 mV BrS22 FGF12 3q28-q29 Fibroblast growth factor 12 Hiếm - STmax40-STmax80 0,04 mV BrS23 SEMA3A 7q21.11 Semaphorin family protein Hiếm
8. • Cơ chế sinh loạn nhịp tim trong HC Brugada Sự không đồng nhất nội tại Mất vòm cong thời gian điện thế hoạt động ở thượng tâm mạc Ly tán tái cực Ly tán tái cực xuyên màng Xuyên thành Thượng tâm mạc Vòng vào lại giai đoạn II ở thượng tâm mạc thất phải Khoảng QT Vòng vào lại giai đoạn II VT/VF do vòng vào lại giai Đoạn ST đoạn II Ngoại tâm thu Nhịp nhanh thất (VT)/rung thất (VF) (vòng vào lại) Serge Sicouri, Charles Antzelevitch. Sudden cardiac death secondary to antidepressant andantipsychotic drugs. Expert Opin Drug Saf. 2008 March ; 7(2): 181–194.
9. 1.3. NHỊP NHANH THẤT ĐA DẠNG DO CATHECHOLAMINE (Cathecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: CPVT) • Chẩn đoán: Khi cathecholamine máu tăng, nhịp tim > 100/phút → CPVT xảy ra với QRS nhiều dạng khác nhau trên cùng 1 chuyển đạo. • Nguyên nhân: đột biến các gen sau Type Gen Vị trí Di truyền Ghi chú CPVT1 RYR2 1q42.1-q43 Kiểu trội Thụ thể Ryanodine - phóng thích calcium từ lưới võng nội mô CPVT2 CASQ2 1p13.3-p11 Kiểu lặn Calsequestrin - protein gắn calcium trong lưới võng nội mô Protein going men trans-2,3-enol-CoA reductase - tương tác CPVT3 TECRL 7p22-p14 Kiểu lặn với thụ thể ryanodine & calsequestrin CPVT4 CALM1 14q32.11 Kiểu trội Calmodulin - ổn định thụ thể ryanodine Triadin - tạo phức hợp với calsequestrin để tương tác với thụ CPVT5 TRDN 6q22.31 Kiểu lặn thể ryanodine
10. Tim bình thường trong thì tâm thu Tim bình thường trong thì tâm trương → phóng thích calcium từ lưới võng nội mô vào nội bào trong thì tâm trương → quá tải calcium nội bào → chậm tái cực & hoạt động lẩy cò → ngoại tâm thu → nhịp nhanh thất, rung thất