Độc tính trong quá trình điều trị theo phác đồ cog a9961 regimen b ở bệnh nhân u nguyên tủy bào từ 3 đến 18 tuổi

Nội dung text: Độc tính trong quá trình điều trị theo phác đồ cog a9961 regimen b ở bệnh nhân u nguyên tủy bào từ 3 đến 18 tuổi

1. Độc tính trong quá trình điều trị theo phác đồ COG A9961 Độc tính trong quá trình điều trị theoBệnh phác viện đồTrung COG ương A9961 Huế Nghiên cứu ĐỘC TÍNH TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ THEO PHÁC ĐỒ COG A9961 REGIMEN B Ở BỆNH NHÂN U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ 3 ĐẾN 18 TUỔI Phạm Thị Hồng1*, Trần Đức Hậu2, Trần Thu Hà2 DOI: 10.38103/jcmhch.2021.67.9 TÓM TẮT Đặt vấn đề: Phác đồ COG A9961 đã được sử dụng cho điều trị u nguyên tủy bào ở trẻ từ 3 tuổi trở lên tại Bệnh viện Nhi trung ương từ 2008. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá độc tính của phác đồ này. Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu kết hợp tiến cứu, 37 bệnh nhân được điều trị ít nhất 1 đợt hóa chất theo phác đồ COG A9961 nhánh B tại khoa Ung thư Bệnh viện Nhi Trung ương từ ngày 1/1/2015 đến 31/ 06/ 2019. Kết quả: Các độc tính trên lâm sàng hay gặp nhất là rụng tóc (100%), nôn, sút cân (86,5%), liệt vận động (62,2%), tiếp đến là viêm loét miệng, dị ứng, ỉa chảy (đều chiếm 35,1%) và giảm sức nghe (13,5%), đái máu (5,4%). Hầu hết các độc tính ghi nhận trên lâm sàng ở mức độ nhẹ (độ 1 và 2). 100% bệnh nhân bị giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, giảm hemoglobin, 86,5% bệnh nhân bị giảm tiểu cầu. Giảm bạch cầu hạt, thiếu máu và giảm tiểu cầu nặng được ghi nhận ở tương ứng là 86,5%, 83,8% và 18,9% bệnh nhân. Số bệnh nhân bị tăng GOT chiếm 62,1%, tăng GPT 72,9%, trong đó chủ yếu (91,9%) là mức độ nhẹ. Có 11 bệnh nhân tăng creatinin máu, chiếm 29,7%, tất cả đều ở mức độ nhẹ. Kết luận: Các độc tính trên lâm sàng đa phần ở mức độ nhẹ, thoáng qua, hồi phục sau khi kết thúc điều trị. Độc tính trên cận lâm sàng hay gặp nhất là độc tính trên hệ tạo máu và nặng nhất là giảm bạch cầu hạt. Các độc tính khác như tăng men gan, tăng creatinin ít được ghi nhận ở mức độ nặng, không ảnh hưởng đến điều trị. Từ khóa: bệnh u nguyên tủy bào, hóa trị, độc tính. ABSTRACT TOXICITY OF TREATMENT BY COG A9961 REGIMEN B IN MEDULOBLASTOMA FROM 3 TO 18 YEARS Pham Thi Hong1*, Tran Duc Hau2, Tran Thu Ha2 Background: COG A9961 regimen has been used in the treatment of medulloblastoma in children 3 years of age and older at the National Hospital of Pediatrics since 2008. However, there have been no studies evaluating the toxicity of this regimen. 1Bác sĩ nội trú, Trường Đại học Y Hà Nội, - Ngày nhận bài (Received):16/12/2020; Ngày phản biện (Revised):10/01/2021; Hà Nội - Ngày đăng bài (Accepted): 25/02/2021. 2Khoa Ung Thư, Bệnh viện Nhi Trung Ương, - Người phản hồi (Corresponding author): Phạm Thị Hồng Hà Nội - Email: hongphamhmu@gmai.com; SĐT: 0977147318 60 Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 67/2021
2. Độc tính trong quá trình điều trị theo phác đồ COG A9961 Bệnh viện Trung ương Huế Subjects and methods: Descriptive, retrospective meduloblastoma patients who were treated at least 1 batch of chemicals according to the regimen A9961 branch B at the Department of Oncology of the National Hospital of Pediatrics from January 1, 2015 to June 31. Results: 37 patients, mean age is 8.4 ± 3.2 (4-15.5). During chemotherapy, the most common clinical toxicity were alopecia (100%), vomiting, weight loss (86.5%), motor paralysis (62.2%), oral ulcers, allergies, diarrhea (35.1%), less common toxicity were hearing loss (13.5%), hematuria (5.4%). Almost clinical toxicity were mild (grade 1 and 2). All patients had hematologic toxicity, 100% of patients had leukopenia, agranulocytosis, anemia; thrombocytopenia were 86.5%. Agranulocytosis was the most severe with grade 3 and 4 recorded in almost patients. Severe neutropenia, anemia and thrombocytopenia were reported in 86.5%, 83.8%, and 18.9% of patients, respectively. The patients with increasing GOT were 62.1%, increasing GPT were 72.9%, mostly mild (91,9%). There were 11 patients with hypercreatinemia, accounting for 29.7%, all with mild levels (grade 1). Conclusions: Clinical toxicity was mostly mild, transient, reversible after finishing treatment. The most subclinical toxicity was hematologic toxicity. Other toxicity such as elevated liver enzymes, increased creatinine weren’t serious level, weren’t affected treatment. Key words: Meduloblastoma, chemotherapy, toxicity. I. ĐẶT VẤN ĐỀ - Địa điểm nghiên cứu: Khoa Ung thư, bệnh viện U nguyên tủy bào (Medulloblastoma) là u ác Nhi trung ương. tính phổ biến nhất ở hệ thần kinh trung ương, chiếm - Thời gian nghiên cứu: từ tháng 07/2018 đến tới 20% u não ở trẻ em và 30 - 40% u não ở vùng tháng 6/2019. hố sau. Bệnh có thể ảnh hưởng đến nhiều lứa tuổi, 2.2. Phương pháp nghiên cứu nhưng thường gặp nhất là trẻ từ 5 - 9 tuổi [1]. - Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu và Nếu được chẩn đoán điều trị sớm, bệnh có tiên tiến cứu một loạt các ca bệnh. lượng khá tốt. Tùy từng lứa tuổi mà lựa chon phương - Mẫu thuận tiện, tất cả bệnh nhân đủ điều kiện pháp điều trị khác nhau, bao gồm phẫu thuật, hóa đều được đưa vào nghiên cứu. trị, xạ trị. Các phương pháp điều trị, đặc biệt là hóa - Đánh giá độc tính theo lâm sàng, xét nghiệm. chất thường có nhiều độc tính có thể ảnh hưởng đến + Độc tính lâm sàng dựa vào ghi chép của bác kết quả điều trị của bệnh nhân. sĩ, khai thác người nhà bệnh nhân. Phác đồ A9961 đã được sử dụng trong điều trị u + Độc tính trên các hệ cơ quan thể hiện trên các nguyên tủy bào tại BV Nhi trung ương từ năm 2008, xét nghiệm làm tại bệnh viện Nhi Trung Ương. chúng tôi tiến hành nghiên cứu về các độc tính trong + Tiêu chí đánh giá mức độ độc tính: Theo bảng quá trình điều trị theo phác đồ này ở bệnh nhân u độc tính của Hiệp hội ung thư Hoa Kì, giá trị khoảng nguyên tủy bào từ 3-18 tuổi. tham chiếu các xét nghiệm sinh hóa tại bệnh viện Nhi trung ương. Chia thành các mức độ từ độ 0 II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP (không có) đến độ 4. Trong đó 1 là mức độ độc tính NGHIÊN CỨU nhẹ nhất, 4 là nặng nhất; 1 và 2 được đánh giá là nhẹ 2.1. Đối tượng nghiên cứu còn 3 và 4 được đánh giá là nặng. - Bệnh nhi từ 3 tuổi đến 18 tuổi. Được chẩn đoán u + Ghi nhận số lượt độc tính và số lượng bệnh nguyên tủy bào, đã được phẫu thuật và có kết quả mô nhân bị theo các mức độ độc tính. bệnh học. Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ COG 2.3. Xử lí số liệu A9961 nhánh B hoàn thành ít nhất là 1 đợt điều trị - Số liệu thu thập được xử lí theo chương trình hóa chất trong thời gian từ 1/1/2015 đến 30/ 06/2019. SPSS 20.0. Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 67/2021 61
3. Độc tính trong quá trình điều trị theoBệnh phác viện đồ Trung COG ương A9961 Huế 2.4. Vấn đề y đức - Trong quá trình hóa trị, các độc tính trên lâm - Nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng Y đức sàng hay gặp nhất là rụng tóc (100%), Tiếp theo là của Bệnh viện Nhi trung ương, được sự chấp thuận nôn, sút cân (86,5%). Ít gặp hơn là viêm loét miệng, của bố mẹ (hoặc người giám hộ) của bệnh nhi. dị ứng, ỉa chảy (đều chiếm 35,1%). Các tác dụng phụ ít gặp nhất là giảm sức nghe (13,5%), đái máu III. KẾT QUẢ (5,4%). Các độc tính đều tự hết sau khi điều trị, - Có 37 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu, tuổi trừ giảm sức nghe cải thiện ít. Tuy khả năng nghe trung bình: 8,4 ± 3,2 tuổi (4-15,5). không được phục nhồi nhưng ở mức nhiên đều ở - Tỷ lệ nam/nữ: 1,5:1 mức độ nhẹ, ít ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống. 3.1. Độc tính trên lâm sàng - Mức độ các độc tính trên lâm sàng Biểu đồ 1: Mức độ các độc tính trên lâm sàng Hầu hết các độc tính được ghi nhận trên lâm sàng ở mức độ nhẹ (1 và 2) trong đó tất cả bệnh nhân bị rụng tóc, đái máu và giảm sức nghe ở mức độ 2, dị ứng chỉ ở mức độ 1. Độc tính ở mức độ 4 chỉ ghi nhận với liệt, nôn và ỉa chảy, trong đó nôn là biểu hiện lâm sàng duy nhất có mức độ nặng (3 và 4) tương đương với mức độ nhẹ (tính trên số lượng bệnh nhân được ghi nhận). 3.2. Độc tính trên cận lâm sàng - Độc tính trên hệ tạo máu Tất cả các bệnh nhân điều trị hóa chất đều bị độc tính trên huyết học. Trong đó 100% bệnh nhân bị giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, giảm hemoglobin, 86,5% bệnh nhân bị giảm tiểu cầu. - Mức độ độc tính trên hệ tạo máu Bảng 1: Mức độ độc tính trên hệ tạo máu tính trên số bệnh nhân Độc tính Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Giảm bạch cầu 37 (100%) 36 (97,3%) 32 (86,5%) 28 (75,7%) Giảm bạch cầu hạt 37 (100%) 36 (97,3%) 30 (81,1%) 31 (83,8%) Giảm tiểu cầu 31 (83,8%) 13 (35,1%) 7 (18,9%) 5 (13,5%) Giảm hemoglobin 37 (100%) 33 (89,2%) 23 (62,3%) 7 (18,9%) Trừ 5 bệnh nhân không bị giảm tiểu cầu, tất cả bệnh nhân được ghi nhận độc tính trên hệ tạo máu ở tất 62 Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 67/2021
4. Bệnh viện Trung ương Huế cả các tiêu chí và ở các mức độ khác nhau. Trong đó của Abdelaziz2018 [4] là 17,3%. Khả năng nghe là nặng nhất là giảm bạch cầu và giảm bạch cầu hạt với không phục hồi ở tất cả 5 bệnh nhân bị độc tính này, mức độ 3, 4 được ghi nhận ở phần lớn bệnh nhân. phù hợp với kết quả nghiên cứu của Li 2004 [5]. Do Tình trạng thiếu máu ít nặng nề hơn và mức độ giảm thời gian nghiên cứu ngắn nên chúng tôi chưa đánh tiểu cầu là độc tính nhẹ nhất trên hệ tạo máu giá được một số độc tính lâu dài như ảnh hưởng trên - Độc tính gan nội tiết, suy giảm trí tuệ, khối u ác tính thứ phát, là Tăng GOT gặp ở 23 bệnh nhân, chiếm 62,1%, những độc tính đã được báo cáo [2], [6]. tăng GPT gặp ở 72,9%. Có 22 bệnh nhân có tăng 2. Độc tính trên cận lâm sàng cả GOT và GPT chiếm 59,5%. Số bệnh nhân bị - Độc tính trên hệ tạo máu tăng men gan mức độ 1 là 28 trong số 37 bệnh nhân Tất cả bệnh nhân đều được ghi nhận có độc tính chiếm 75,7%, độ 2 là 8 bệnh nhân, chiếm 21,6%, độ ở hệ tạo máu liên quan đến bệnh và điều trị ở các 3 là 3 bệnh nhân chiếm 8,1%, không có bệnh nhân mức độ khác nhau. Giảm bạch cầu và giảm bạch nào bị tăng men gan độ 4. cầu hạt là nặng nhất với mức độ 3, 4 được ghi nhận - Độc tính thận ở phần lớn bệnh nhân. Tình trạng thiếu máu ít nặng Có 11 bệnh nhân bị tăng creatinin máu, chiếm nề hơn và mức độ giảm tiểu cầu là độc tính nhẹ nhất 29,7%. Có 10 bệnh nhân (chiếm 27%) chỉ bị tăng trên hệ tạo máu. creatinin độ 1, chỉ có 1 bệnh nhân (chiếm 2,7%) bị Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của tăng creatinin ở cả mức độ 1 và 2. Taylor 2003 [7], có 90 bệnh nhân điều trị hóa chất, tỷ lệ bị giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu lần IV. BÀN LUẬN lượt là 93,3%, 93,4%, 88,8%. Trong đó giảm bạch 1. Độc tính trên lâm sàng cầu, thiếu máu mức độ nặng (độ 3 và độ 4) cũng Độc tính trên lâm sàng hay gặp nhất là rụng tóc. chiếm đa số với tỉ lệ lần lượt là 85,6% và 81,1%. Tiếp theo là nôn, sút cân, liệt vận động. Các tác Hay như nghiên cứu Tabori 2005 [3] độc tính huyết dụng phụ ít gặp hơn là ỉa chảy, viêm loét miệng, dị học độ 3 - 4 gặp ở 52/56 bệnh nhân, chiếm tới 95%. ứng. Giảm thính lực, đái máu là các tác dụng phụ - Độc tính gan. hiếm gặp nhất. Số bệnh nhân bị độc tính gan nói chung chiếm Rụng tóc ở các bệnh đều ở mức độ 2 là rụng toàn 75,7%. Đa phần các lần tăng men gan đều ở mức độ bộ tóc, thường phục hồi hoàn toàn sau khi kết thúc nhẹ (độ 1 và 2). Chỉ có 2 bệnh nhân bị tăng men gan điều trị. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu mức độ nặng (độ 3). Không có nhiều nghiên cứu về của El - Aal 2005 [2], 27/27 bệnh nhân rụng tóc độc tính gan ở những bệnh nhân u nguyên tủy bào khi điều trị hóa chất, đều ở mức độ 2.Có 9/32 bệnh điều trị hóa chất. Một nghiên cứu của Kirscher năm nhân chiếm 28,1% bị nôn nặng (>10 lần/ngày), cần 1991 [8], trên 36 bệnh nhân u nguyên tủy bào điều sự hỗ trợ của cha mẹ. Tuy nhiên nôn thường chỉ trị hóa chất với phác đồ có vincristine, có 1 trong số xảy ra khi truyền hóa chất, sau đó tự thuyên giảm. 36 bệnh nhân bị độc tính gan mức độ 3 (men gan Số bệnh nhân bị sụt cân ≥ 10% cân nặng (từ độ 2 tăng từ 5 đến 9 lần so với giá trị bình thường). Kết trở lên) chiếm 59,4%, thường gặp trong những đợt quả này cũng tương đương với kết quả nghiên cứu điều trị hóa chất đầu tiên, sau đó cân nặng thường của chúng tôi. duy trì ở mức ổn định. Nghiên của Tabori 2005 [3], - Độc tính thận tỷ lệ bệnh nhân bị sụt ≥ 10% cân nặng là 41/56 bệnh Có ít bệnh nhân bị độc tính thận, 11/37 bệnh nhân, chiếm 73%.Có 5/37 bệnh nhân bị giảm khả nhân, chiếm 29,7%. Tất cả các bệnh nhân bị tăng năng nghe sau khi điều trị (chiếm 13,5%), đều ở creatinin máu đều ở mức độ nhẹ, không ảnh hưởng mức độ 2. Kết quả này tương đương với nghiên cứu đến điều trị. Điều này cũng phù hợp với nghiên cứu Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 67/2021 63
5. Độc tính trong quá trình điều trị theoBệnh phác viện đồ Trung COG ương A9961 Huế của một số tác giả như nghiên cứu của El - Aal [2], Ung thư từ 1/1/2015 đến 30/6/2019 chúng tôi nhận có 2/28 bệnh nhân bị độc tính thận mức độ 1 - 2. thấy các độc tính trên lâm sàng được ghi nhận nhiều Hay như nghiên cứu của Taylor 2003 [7], tỷ lệ bệnh nhất là rụng tóc, nôn và sụt cân. Đa phần các độc nhân bị độc tính thận mức độ 1 và độ 2 là 6/90 bệnh tính này thường nhẹ, thoáng qua, hồi phục hoàn nhân, chiếm 6,7%; độ 3 và độ 4 là 3/90 bệnh nhân toàn sau điều trị. (chiếm 3,3%). Độc tính trên hệ cơ quan biểu hiện trên cận lâm sàng hay gặp nhất là độc tính trên hệ tạo máu. Các IV. KẾT LUẬN độc tính khác như tăng men gan, tăng creatinin ít Qua nghiên cứu 37 bệnh nhân u nguyên tủy bào được ghi nhận ở mức độ nặng, không ảnh hưởng điều trị hóa chất theo phác đồ COG A9961 ở khoa đến điều trị. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Allison M Martin, Eric Raabe, Charles Eberhart platin ototoxicity in children: the influence of and Kenneth J Cohen. Management of Pediatric age and the cumulative dose. Eur J Cancer 2004, and Adult Patients with Medulloblastoma. Cur- 40(16), 2445-51. rent treatment options in oncology 2014, 15(4): 6. Piero Fossati 1, Umberto Ricardi, Roberto Orec- 581-94. chia Pediatric medulloblastoma: toxicity of cur- 2. Hisham H Abd El-Aal, Mohsen M Mokhtar, E rent treatment and potential role of protonthera- E Habib, Amr T El-Kashef, Ezzat S Fahmy. Me- py. Cancer Treat Rev 2009, 35(1): 79-96. dulloblastoma: conventional radiation therapy 7. Roger E Taylor, Clifford C Bailey, Kath Rob- in comparison to chemo radiation therapy in the inson, Claire L Weston, David Ellison, James post-operative treatment of high-risk patients. J Ironside et al. Results of a randomized study Egypt Natl Canc Inst 2005. 17(4): 301-7. of preradiation chemotherapy versus radiother- 3. Uri Tabori 1, Lillian Sung, Juliette Hukin, Nor- apy alone for nonmetastatic medulloblastoma: mand Laperriere, Bruce Crooks, Anne-Sophie The International Society of Paediatric Oncol- Carret et al. Medulloblastoma in the second ogy/United Kingdom Children’s Cancer Study decade of life: A specific group with respect to Group PNET-3 Study. J Clin Oncol 2003, 21(8): toxicity and management. Cancer 2005, 103(9), 1581-91. 1874-80. 8. J P Krischer, A H Ragab, L Kun, T H Kim, J P 4. Zeyad Abdelaziz, Basmaa Elsabe, Ahmed Far- Laurent, J M Boyett et al. Nitrogen mustard, hod, Amr Abdelkarim, and Shady Fadel. Out- vincristine, procarbazine, and prednisone as ad- come and toxicity of medulloblastoma in Alex- juvant chemotherapy in the treatment of medul- andria, Egypt. Neuro Oncol 2018. 20(2): 47-47. loblastoma. A Pediatric Oncology Group study. J 5. Y Li 1, R B Womer, J H Silber. Predicting cis- Neurosurg 1991, 74(6): 905-9. 64 Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 67/2021