Nguyên lý điều trị ung thư trẻ em

Nội dung text: Nguyên lý điều trị ung thư trẻ em

1. PHẦN TỔNG QUAN NGUYÊN LÝ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TRẺ EM Nguyễn Cơng Khanh 1. NGUYÊN LÝ CHUNG tốt sẽ sử dụng phương pháp điều trị chuẩn, ít phải điều trị tăng cường, liều lượng thấp, thời Điều trị ung thư trẻ em là một trong những thực gian điều trị ngắn, khơng phải sử dụng tất cả hành phức tạp nhất trong nhi khoa. Với nhiều tiến các biện pháp điều trị phối hợp (hố trị liệu, xạ bộ về khoa học, kỹ thuật ngày nay ung thư trẻ em trị, phẫu thuật). Điều trị quá mức ở bệnh nhân cĩ được coi là bệnh cĩ thể chữa khỏi. Nguyên lý cơ tiên lượng tốt sẽ cĩ nhiều nguy cơ biến chứng; bản chung trong điều trị ung thư trẻ em gồm các ngược lại điều trị khơng đủ do chẩn đốn, phân nội dung chính sau đây. loại khơng chính xác, khả năng chữa khỏi bệnh • Đầu tiên phải cĩ chẩn đốn chính xác, bao khơng đạt được. gồm chẩn đốn xác định, thể bệnh, giai đoạn bệnh Để cĩ được chẩn đốn đúng, phân giai đoạn và xác định các yếu tố tiên lượng. bệnh đầy đủ, phát hiện chính xác các yếu tố nguy • Lựa chọn liệu pháp đa phương tồn diện thích cơ tiên lượng, địi hỏi phải sử dụng nhiều kỹ thuật hợp, thực hiện điều trị sớm, đúng liệu trình một về chẩn đốn hình ảnh, mơ bệnh học, sinh học, di cách nghiêm ngặt, điều trị đặc hiệu và hỗ trợ cĩ hiệu quả, kết hợp điều trị nội và ngoại trú hợp lý. truyền, miễn dịch, huyết học. Chẩn đốn hình ảnh là biện pháp đầu tiên để • Đánh giá đầy đủ tiến triển, khả năng tái phát bệnh, tác dụng bất lợi cấp và lâu dài của phương đánh giá hầu hết các u đặc ở trẻ em. Nhiều kỹ pháp điều trị. thuật chẩn đốn hình ảnh sẵn cĩ ở các cơ sở ung thư trẻ em như siêu âm, chụp X quang, chụp cắt • Điều trị ung thư trẻ em địi hỏi một đội ngũ chuyên khoa, cĩ kinh nghiệm, bao gồm các chuyên lớp điện tốn CT, chụp cộng hưởng từ (MRI), chụp gia ung thư học nhi khoa, bệnh học, chẩn đốn hình nhấp nháy (y học hạt nhân), chụp PET (positron ảnh, phẫu thuật ung thư nhi, xạ trị, điều dưỡng ung emission tomography) giúp chẩn đốn các khối thư nhi và các người hỗ trợ khác như chuyên gia u, di căn, để xác định phương pháp điều trị thích về dinh dưỡng, tâm lý, dược lý, cũng như chuyên hợp, đồng thời giúp theo dõi điều trị. gia y tế khác. Chẩn đốn mơ bệnh học với các kỹ thuật về • Cần cĩ các trung tâm ung thư nhi riêng và cĩ hình thái học, hố mơ miễn dịch, qua các phương sự phối hợp nhiều trung tâm cĩ liên quan. pháp chọc hút bằng kim nhỏ, sinh thiết, cắt lạnh trong khi phẫu thuật, hỗ trợ đắc lực cho hướng 2. CHẨN ĐỐN, PHÂN LOẠI ĐÚNG LÀ YÊU dẫn điều trị ở hầu hết ung thư trẻ em. CẦU ĐẦU TIÊN CỦA ĐIỀU TRỊ Xét nghiệm huyết học cĩ giá trị lớn, quyết định trong Chẩn đốn và phân giai đoạn bệnh đúng, chẩn đốn lơxêmi, các di căn ở cơ quan tạo máu. chính xác là rất quan trọng trong điều trị ung thư Các xét nghiệm về miễn dịch, di truyền tế bào, trẻ em, nhất là tỷ lệ chữa khỏi bệnh cao ở trẻ di truyền phân tử cĩ giá trị trong chẩn đốn, tiên em. Cĩ chẩn đốn và phân loại giai đoạn bệnh lượng bệnh. Xét nghiệm về động dược học cĩ lợi đúng mới chọn được phương pháp trị liệu thích ích lớn trong hướng dẫn hố trị liệu. hợp và tiên lượng bệnh chính xác. Phân giai Do yêu cầu nhiều kỹ thuật cao, địi hỏi nhiều đoạn bệnh chính xác sẽ hạn chế được các tác chuyên khoa sâu, cần cĩ các trung tâm ung thư dụng bất lợi cấp tính cũng như các biến chứng riêng và sự phối hợp nhiều chuyên sâu trong điều lâu dài của điều trị. Với trẻ ung thư cĩ tiên lượng trị ung thư trẻ em. 1
2. TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, 1 3. TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ ĐA PHƯƠNG, TỒN khoa phức tạp, chuyên sâu, bao gồm điều trị cơ DIỆN THÍCH HỢP bản và điều trị - chăm sĩc hỗ trợ. Cĩ thể tĩm tắt các biện pháp sử dụng để điều trị trẻ ung thư trong Điều trị ung thư trẻ em là một thực hành nhi sơ đồ sau. Đánh giá Chăm sóc mạch máu tâm lý Chăm sóc đời sống Kháng sinh Phẫu thuật Xạ trị Sản phẩm máu Chống nôn Hóa trị Điều dưỡng Sinh thiết kim nhỏ Mô bệnh học Trẻ ung thư Cytokine Dược liệu Chẩn đoán Dinh dưỡng Yếu tố tăng hình ảnh trưởng Sinh học Ghép TB gốc Nuôi dưỡng phân tử tĩnh mạch Giảm đau, an thần Chăm sóc răng Chăm sóc hỗ trợ Sơ đồ 1. Tiếp cận điều trị, chăm sĩc trẻ ung thư Vịng trong: điều trị cơ bản Vịng ngồi: điều trị, chăm sĩc hỗ trợ (Theo Archie Bleyer) Trong số các phương pháp điều trị cơ bản các là phương pháp phẫu thuật, xạ trị và điều trị bằng phương pháp chính là hố trị liệu, phẫu thuật, xạ các sản phẩm sinh học. Phương pháp xạ trị được trị và sản phẩm sinh học. sử dụng hạn chế hơn ở trẻ em vì dễ biến chứng Hố trị liệu được sử dụng nhiều nhất ở trẻ em. chậm nhiều hơn. Ở người lớn. Ở trẻ em, ung thư Vì trẻ em dung nạp, đáp ứng tốt và tác dụng cĩ phải sử dụng đồng thời cả 3 biện pháp điều trị hại cấp dễ hồi phục hơn ở người lớn. Tiếp theo chính khơng phổ biến (Sơ đồ 2). 2
3. PHẦN TỔNG QUAN Xạ trị Tác nhân sinh học Phẫu thuật Hóa trị liệu Sơ đồ 2. Các phương pháp điều trị cơ bản ung thư trẻ em Kích thước tương đối của vịng trịn thể hiện mức độ vai trị của từng phương pháp. Nhìn chung, với trẻ lơxêmi thường áp dụng phân tử nội sinh, đã trở thành một biện pháp điều phương pháp hố trị liệu đơn thuần, chỉ cĩ số nhỏ trị với một số ung thư trẻ em (sơ đồ 2). Thí dụ liệu bệnh nhân được điều trị dự phịng thâm nhiễm pháp retinoic acid với lơxêmi cấp thể tiền tuỷ bào, thần kinh trung ương bằng phương pháp xạ trị. kháng thể đơn dịng với một số u lympho khơng Hầu hết trẻ bị u lympho khơng - Hodgkin được - Hodgkin, imatinib mesylate với lơxêmi kinh dịng điều trị bằng hố trị liệu đơn thuần, trừ trường tuỷ và lơxêmi cĩ nhiễm sắc thể Philadelphia, và hợp u lympho khơng - Hodgkin khơng cĩ nguyên meta - iodobenzylguanidine phĩng xạ (MIBG) điều bào lympho được điều trị bằng phương pháp xạ trị trị u nguyên bào thần kinh. Những phát hiện mới phối hợp với phẫu thuật khối u Burkitt tiên phát ở ổ về cơ chế phân tử tế bào đã dẫn đến phương pháp bụng. Phương pháp điều trị phẫu thuật hay /và xạ trị khu trú được sử dụng phổ biến để điều trị hầu điều trị mới, phương pháp điều trị đích phân tử hết các khối u đặc, song nếu cĩ di căn lan rộng (molecularly targeted therapies). Với phương pháp phải phối hợp với hố trị liệu. này sẽ làm giảm bớt độc tính với tổ chức lành. Các Trên 10 năm trước đây, điều trị bằng một số chất ức chế protein - tyrosine - kinase và kháng thể sản phẩm sinh học, nhằm gây đáp ứng sinh học từ đơn dịng được sử dụng để điều trị (Bảng 1). 3
4. TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, 1 Bảng 1. Các chất ức chế protein - tyrosine - kinase và kháng thể đơn dịng Tác nhân Kinase Bệnh ác tính Lơxêmi kinh dịng tuỷ Imatinib BCR-ABL Lơxêmi cấp dịng lympho tế bào - T Hội chứng tăng bạch cầu ưa eosin PDGFRα Tăng dưỡng bào hệ thống (mastocytosis) PDGFRβ Lơxêmi kinh dịng tuỷ Tăng dưỡng bào hệ thống cKIT U mơ đệm tiêu hố (Gastrointestinal Stromal) Lơxêmi kinh dịng tuỷ Dasatinib BCR-ABL Lơxêmi cấp dịng lympho cĩ NST Philadelphia Lơxêmi kinh dịng tuỷ Nilotinib BCR-ABL Lơxêmi cấp dịng lympho cĩ NST Philadelphia Ung thư phổi tế bào khơng nhỏ Gefi tinib EGFR U nguyên bào xốp (glioblastoma) Ung thư phổi tế bào khơng nhỏ Erlotinib EGFR U nguyên bào xốp Transtuzumab ERBBZ/HER-2 Ung thư vú Ung thư phổi tế bào khơng nhỏ Cetuximab EGFR Ung thư tế bào cĩ vẩy da ở đầu /cổ Ung thư phổi tế bào khơng nhỏ Bevacizumab VEGFR-1, -2 Ung thư vú Carcinom tế bào thận Điều trị ung thư trẻ em nên thực hiện dựa trên 4. NGUYÊN LÝ HỐ TRỊ LIỆU UNG THƯ TRẺ EM nguyên tắc ngoại trú. Thời gian của liệu trình điều Hố trị liệu là phương pháp được áp dụng nhiều trị ung thư thường kéo dài hàng năm, nhiều năm. Nhiều bệnh nhân phải nghỉ học năm đầu sau khi cĩ nhất trong điều trị ung thư trẻ em. chẩn đốn để thực hiện liệu trình điều trị tăng cường Trẻ em cĩ khả năng chịu đựng với hố trị liệu tốt và điều trị tác dụng cĩ hại hay biến chứng xảy ra. hơn người lớn. Liều dung nạp tối đa, tính theo diện Do đĩ cần tạo điều kiện để bệnh nhân được sống tích da hay trọng lượng cơ thể, ở trẻ em cao hơn tại nhà, tiếp tục học tập tại trường nếu cĩ thể trong người lớn. Liều dung nạp tối đa với thuốc điều trị ung quá trình điều trị. Điều trị ung thư trẻ em ở ngoại trú thư ở trẻ em cao hơn 70% so với người lớn. là chính, áp dụng các kỹ thuật như dùng bơm tiêm tự Hầu hết các tác nhân độc tế bào được sử dụng động định giờ, chế độ hố trị liệu đường uống, chẩn để điều trị ung thư trẻ em, bao gồm các tác nhân đốn nhanh, xuất viện sớm, tổ chức chăm sĩc ngoại alkyl hố, kháng chuyển hố, kháng sinh, hormon, trú, tại nhà, tư vấn thích hợp. Nếu cĩ thể, tổ chức alkaloid thực vật, chất ức chế topoisomerase học tại bệnh viện để bệnh nhân nội trú cĩ thể tiếp tục (bảng 2), tác động lên các giai đoạn của chu kỳ tế chương trình học tập. bào (sơ đồ 3). 4
5. PHẦN TỔNG QUAN Bảng 2. Các thuốc hố trị liệu thơng thường sử dụng cho trẻ em ThuốcCơ chế tác động Chỉ định Chống chuyển hố Đối kháng acid folic; ức chế ALL, u lympho khơng Hodgkin, u lympho Hodgkin, sarcom Methotrexate dihydrofolate reductase xương, u nguyên tuỷ bào (medulloblastoma) 6-Mercaptopurine Đồng đẳng purine; ức chế tổng ALL (Lơxêmi cấp dịng lympho) (Purinethol) hợp purine Đồng đẳng pyrimidine; ức chế ALL, AML (Lơxêmi cấp dịng tuỷ), u lympho khơng Cytarabine (Ara-C) DNA polymerase Hodgkin và Hodgkin Alkyl hố Cyclophosphamide Alkyl hố guanine; ức chế tổng ALL, u lympho khơng Hodgkin và Hodgkin, sarcom mơ (Cytoxan) hợp DNA mềm, sarcom Ewing Alkyl hố guanine; ức chế tổng U lympho khơng Hodgkin, u Wilms, sarcom, u tế bào Ifosfamide (Ifex) DNA mầm và tinh hồn Kháng sinh chống u Doxorubicin (Adriamycin ALL, AML, sarcom xương, sarcom Ewing, u lympho Gắn vào DNA, xen vào giữa Daunorubicin Hodgkin và khơng Hodgkin, u nguyên bào thần kinh Cerubidine) Dactinomycin Gắn vào DNA; ức chế phiên mã U Wilms, sarcom cơ vân, sarcom Ewing Bleomycin Gắn vào DNA, phân cách sợi U lympho Hodgkin, khơng Hodgkin, u tế bào mầm (Blenoxane) DNA Vinca Alkaloid ALL, u lympho khơng Hodgkin, Hodgkin, u Wilms, sarcom Vincristine (Oncovin) Ức chế tạo tiểu quản Ewing, u nguyên bào thần kinh, sarcom cơ vân Vinblastine (Velban) Ức chế hình thành tiểu quảnBệnh Hodgkin, tăng mơ bào tế bào Langerhan Tác nhân khác L-Asparaginase Làm tiêu L -asparegine ALL, AML Pegaspargase Liên kết polyethylene glycol ALL (Pegaspar) với L -asparagine Prednisone và Tiêu tế bào lymho ALL, u lympho khơng Hodgkin, bệnh Hodgkin Dexamethasone Carmustine Carbamyl hố DNA; ức chế U hệ thần kinh trung ương, u lympho khơng Hodgkin, (Nitrosouren) tổng hợp DNA bệnh Hodgkin Carboplastin và Cisplatin U tế bào sinh dục, sarcom xương, u nguyên bào thần Ức chế tổng hợp DNA (Platinol) kinh, u tế bào mầm, u thần kinh trung ương Etoposide (VePesid) Ức chế topoimerase ALL, u lympho khơng Hodgkin, u tế bào mầm Etretinate (Tegison) Tăng cường quá trình biệt hố Lơxêmi tiền tuỷ bào, u nguyên bào thần kinh (Vitamin A, Tretinoin) bình thường 5
6. TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, 1 Hủy gốc tự do FH4 Tổng hợp Thuốc ức chế Thuốc hợp thành trong đại phân tử Sơ đồ 3. Tác động của thuốc chống ung thư lên chu kỳ tế bào Lịch sử điều trị ung thư cho thấy, điều trị một của quần thể tế bào từng cá thể khác nhau. Các thuốc đơn độc hiếm khi đạt được lui bệnh hồn mơ, cơ quan cĩ sự đổi mới tế bào nhanh dễ bị tổn tồn, chỉ đạt lui bệnh một phần, tạm thời. Đa hố thương hơn, như tuỷ xương, niêm mạc miệng và trị liệu trở thành một nguyên lý chuẩn trong điều trị tiêu hố, biểu bì, gan và cơ quan sinh tinh trùng. ung thư trẻ em. Phối hợp thuốc với cơ chế tác động Các mơ, cơ quan mà tế bào khơng hoặc tái tạo khác nhau trong chu kỳ tế bào, đồng thời khơng chậm ít bị ảnh hưởng của hố trị liệu và xạ trị hơn, làm tăng độc tính là nguyên tắc lựa chọn thuốc như tế bào thần kinh, tế bào cơ, mơ liên kết và phối hợp. Thí dụ phác đồ POMP (mercaptopurin, xương. Ở trẻ em do cơ thể cịn đương trưởng oncovin hay vincristin, methotrexate và prednison), thành nên các mơ và cơ quan chậm tái tạo vẫn VAMP (vincristin, adriamycin hay doxorubicin, cĩ thể bị tổn thương. Tác dụng bất lợi của thuốc methotrexate và prednisone), MOPP (nitrogen thường gặp là ức chế tuỷ (giảm bạch cầu hạt, giảm mustard, oncovin hay vincristin, prednisone và tiểu cầu là rõ nhất), ức chế miễn dịch, buồn nơn procarbazine) là những phác đồ đa hố trị đầu và nơn, rối loạn chức năng gan, viêm niêm mạc tiên cĩ hiệu quả với lơxêmi trẻ em; phác đồ CHOP đường tiêu hố trên và dưới, viêm da, và rụng tĩc. (cyclophosphamide, doxorubicin hay adriamycin, May mắn, các tổn thương này hồi phục tương đối vincristin hay oncovin và prednisone) cĩ hiệu quả nhanh và gần như hồi phục hồn tồn. Riêng tác điều trị u lympho khơng - Hodgkin. dụng bất lợi giảm bạch cầu trung tính với nhiễm Do hầu hết các thuốc chống ung thư tác động khuẩn, nhiễm nấm máu hay viêm phổi do nấm, vì lên các giai đoạn của chu kỳ tế bào, nên tác dụng ức chế miễn dịch, nhiễm khuẩn huyết là cĩ thể đe bất lợi của thuốc liên quan đến động lực tăng sinh doạ tính mạng. 6
7. PHẦN TỔNG QUAN Bảng 3. Biến chứng nhiễm khuẩn ở các bệnh ác tính Tiền tố Nguyên nhân Vị trí nhiễm khuẩn Tác nhân gây nhiễm khuẩn Staphylococcus aureus, Staphyloccocus Nhiễm khuẩn huyết, sốc, epidermitis, Escherichia coli, Giảm bạch cầu Hố trị liệu, thâm viêm phổi, mơ mềm, viêm Pseudomonas aeruginosa, Candida, trung tính nhiễm tuỷ xương trực tràng, viêm niêm Aspergillus, vi khuẩn yếm khí miệng, vi mạc khuẩn trực tràng. Pneumocystis carinii, Cryptococcus Ức chế miễn dịch, neoformans, Mycobacterium, Nocandida, Giảm lympho, rối Hố trị liệu, Viêm phổi, viêm màng Listeria monocytogenes, Candida, loạn chức năng prednisone não, nhiễm virus lan toả Aspergillus, Strongyloides, Toxoplasma, bạch cầu lympho- varicella - zoster virus, Cytomegalovirus, mono herpes simplex. Phân giai đoạn bệnh Nhiễm khuẩn huyết, sốc, Pneumococcus, Hemophilus infl uenzae, Cắt lách Hodkin viêm màng não màng não cầu S.epidermitis, S.aureus, Candida Nhiễm khuẩn đường albicans, P.aeruginosa, Aspergillus, Luồn cathête tĩnh Nuơi dưỡng, hố trị luồn, đường tĩnh mạch, Corynebacterium JK, Streptococcus mạch trung tâm liệu vị trí ra faecalis, Mycobacterium forlicitum, Propionibacterium acnes. Theo Kliegman RM, Mardante KJ, Jenson HB et al (eds). Nelson Essentials of Pediatrics, 5th ed Philadelphia, WB Saunders, 2006, p733. Bệnh cơ tim do anthracycline (như doxorubicin, vét hạch khu vực nhằm triệt căn, hạn chế tái phát. daunorubicin) và suy thận do các tác nhân cĩ Với khối u giai đoạn 1, 2 cĩ thể cắt hết tồn bộ chứa platinum cũng là biến chứng độc cĩ thể đe khối u, cĩ thể chỉ phẫu thuật đơn thuần. Với khối doạ tính mạng. u từ giai đoạn 3, khối u đã cĩ di căn tại chỗ hoặc Một số tiếp cận phương pháp điều trị mới cịn ít xa cần phối hợp với xạ trị hay hố trị. Cĩ thể phẫu áp dụng lâm sàng ung thư trẻ em, như dùng kháng thuật trước hay hố trị trước, hoặc xen kẽ. Thời thể đơn dịng đặc hiệu với kháng nguyên u, vaccin gian sống của bệnh nhân cĩ khối u đặc phụ thuộc u, thuốc kháng mã hố DNA và RNA, thuốc kháng rất nhiều vào khối u cĩ thể cắt bỏ hồn tồn, hay tạo mạch, sẽ được áp dụng trong tương lai. chỉ cĩ thể cắt bỏ được một phần. Trường hợp bệnh cĩ di căn, khơng thực hiện 5. NGUYÊN LÝ PHẪU THUẬT ĐIỀU TRỊ UNG được phẫu thuật triệt căn, cĩ thể chỉ thực hiện THƯ TRẺ EM phẫu thuật tạm thời, cĩ giá trị giảm triệu chứng, giảm đau, nâng cao chất lượng sống của bệnh Phẫu thuật và gây mê nhi khoa khơng thể thiếu nhân ung thư giai đoạn cuối, như mở thơng dạ được trong điều trị ung thư trẻ em. Phẫu thuật nhi dày, nối vị tràng, hậu mơn nhân tạo, dẫn lưu đài khoa cĩ vai trị quan trọng trong điều trị và chẩn - bể thận. đốn ung thư trẻ em, nhất là với các khối u đặc. Phẫu thuật cịn được áp dụng trong cấp cứu Tuỳ theo mục đích điều trị, nguyên tắc phẫu thuật các trường hợp ung thư gây tắc ruột, hẹp mơn vị, ung thư thay đổi tuỳ tình huống. thủng ruột, bí đái, mở khí quản. Phẫu thuật điều trị là biện pháp điều trị cho hầu Phẫu thuật ung thư cịn cĩ vai trị loại bỏ, cấy hết các khối u đặc. Nguyên tắc chung cho phẫu ghép các đoạn mạch trong trường hợp thiếu máu thuật ung thư là cố gắng cắt bỏ hồn tồn hay cắt tĩnh mạch do nhiễm khuẩn, huyết khối trong ung bỏ tối đa khối u, mở rộng tại chỗ nghi cĩ di căn, và thư, cũng như tạo hình và phục hồi chức năng. 7
8. TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, 1 Sinh thiết chẩn đốn mơ bệnh học là yêu cầu để kiểm sốt khối u và bảo đảm mơ lành trong cho tất cả các khối u đặc, cũng như để phân loại trường chiếu. bản chất ung thư. Sinh thiết cĩ thể thực hiện bằng Các tác dụng bất lợi của xạ trị thường ít hơn kim lớn, sinh thiết mở, sinh thiết trọn u, trọn hạch, với hố trị liệu, phụ thuộc vào bộ phận cơ thể hoặc sinh thiết lạnh trong phẫu thuật. được chiếu xạ và phương pháp xạ trị. Viêm da là Với tiến độ của phẫu thuật nội soi, một kỹ thuật biểu hiện hay thấy nhất, vì da thường tiếp xúc với phẫu can thiệp tối thiểu, được chỉ định để sinh trường chiếu. Nơn và tiêu chảy là biến chứng bán thiết, cắt bỏ khối u, đánh giá bệnh tồn dư, đánh cấp với xạ trị vùng bụng. Viêm niêm mạc, thường giá đáp ứng điều trị, giải phĩng ổ dính và cắt lách xảy ra ở niêm mạc miệng hay niêm mạc đường trong ung thư. ruột. Ngủ gà thấy phổ biến khi chiếu xạ vùng sọ não. Rụng tĩc cũng xảy ra ở vùng chiếu xạ. Các 6. NGUYÊN LÝ XẠ TRỊ UNG THƯ TRẺ EM tác dụng bất lợi thường xảy ra ở nửa sau của chu Xạ trị được chỉ định dè dặt hơn trong ung thư trình xạ trị. trẻ em vì dễ cĩ biến chứng muộn của tia ion hố, Các biến chứng muộn cĩ thể xảy ra sau nhiều mặc dầu nhiều khối u được xạ trị cĩ kết quả tốt. Xạ tháng, hay năm sau xạ trị. Độc tính muộn phụ trị được ứng dụng cho một số ung thư khơng thể thuộc vào vị trí xạ trị. Thí dụ chậm phát triển là hậu thực hiện được bằng phẫu thuật, hoặc phẫu thuật quả của xạ trị vùng sọ và cột sống, rối loạn nội tiết làm ảnh hưởng lớn đến chức năng, hay ung thư do xạ trị vùng não giữa, rối loạn chức năng tim - bị tái phát sau phẫu thuật. Với tiến bộ kỹ thuật về phổi do xạ trị vùng ngực, co thắt hay dính do xạ trị tập trung tia xạ, phân liều xạ, an thần và bất động vùng bụng, vơ sinh do xạ trị vùng chậu hơng. tốt hơn, kỹ thuật hiện đại về điều trị proton, xạ trị 7. ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ điều biến liều (IMRT), xạ trị đương được áp dụng phổ biến hơn. Chuẩn hố các tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng Đối với trẻ em, xạ trị đơn thuần hay phối hợp điều trị ung thư là rất cần thiết trong quá trình điều với các phương pháp điều trị ung thư khác, khi chỉ trị ung thư, cũng như để so sánh hiệu quả của các định cần cân nhắc đặc biệt tới lợi ích và những phác đồ điều trị. Đánh giá đáp ứng điều trị khơng biến chứng lâu dài tới sự phát triển trẻ em. Cả tế phải lúc nào cũng dễ dàng cho các loại ung thư bào bệnh và lành đều cĩ ảnh hưởng với tia ion đặc hiệu khác nhau, thường phân ra 4 mức độ hố. Độ nhạy với tia xạ thay đổi tuỳ theo giai đoạn đáp ứng. của chu kỳ tế bào. Các tế bào ở giai đoạn M và • Lui bệnh hồn tồn: Khối u thối triển hồn đầu giai đoạn S cĩ độ nhạy cao nhất với tia, các tồn về đại thể; với bệnh lơxêmi khơng cịn nguyên tế bào ở cuối giai đoạn S và G2 cĩ độ nhạy với bào (blasts) ở máu ngoại biên, tỷ lệ nguyên bào tia thấp nhất. Nguyên tắc làm tăng hiệu quả của trong tuỷ dưới 5%. xạ trị là: • Lui bệnh một phần: Khối u thối triển trên • Cải thiện phân bố liều vật lý để tập trung liều 50%, khơng cĩ tổn thương mới xuất hiện; với bệnh tia vào khối u cao hơn mơ lành; lơxêmi thì tỷ lệ nguyên bào trong tuỷ cịn trên 5% • Làm tăng sự khác biệt sinh học về độ nhạy cảm và dưới 25%. Đơi khi mức độ đáp ứng này được của tế bào khối u và tế bào mơ lành. phân ra đáp ứng một phần tốt và đáp ứng một Do đĩ trong xạ trị phải quan tâm đến trường phần khơng tốt. chiếu, xạ trị từ bên ngồi hay xạ trị áp sát, tốc độ • Bệnh khơng lui: khối u khơng thay đổi, hay liều (Gy trên phút) và phân liều. Hầu hết các qui chỉ thối triển dưới 50%, khơng cĩ tổn thương mới trình xạ trị thường yêu cầu điều trị 5 ngày /tuần, xuất hiện; với bệnh lơxêmi thì tỷ lệ nguyên bào trong 4-7 tuần lễ, phụ thuộc vào liều cần thiết trong tuỷ vẫn trên 25%. 8
9. PHẦN TỔNG QUAN • Bệnh tiến triển: Khối u to hơn và/hay cĩ thêm Trong quá trình điều trị, ngồi theo dõi đáp ứng tổn thương mới trong khi điều trị; với bệnh lơxêmi điều trị phải đánh giá đầy đủ tác dụng bất lợi cấp tỷ lệ nguyên bào khơng thay đổi hay tăng hơn, tình và mạn tính của biện pháp điều trị và điều trị hỗ trợ trạng bệnh nhân xấu đi. thích ứng. Tác dụng bất lợi hay cĩ hại của điều trị xảy ra cấp tính trong quá trình điều trị ung thư là 8. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐỘC CẤP TÍNH VÀ rối loạn chuyển hố, ức chế tuỷ xương và ức chế ĐIỀU TRỊ HỖ TRỢ miễn dịch (bảng 4). Bảng 4. Các cấp cứu trong ung thư (Theo Kliegman, Maredante, Jenson et al., eds: Nelson Essentials of Pediatrics, 5th ed) Tình trạng Biểu hiện Nguyên nhân Bệnh ác tính Điều trị CHUYỂN HỐ Bệnh thận do acid U lympho Allopurinol, làm kiềm nước tiểu, cung Tăng uric máu Hội chứng tiêu u uric, bệnh gút Lơxêmi cấp đủ nước, lợi tiểu, rasburicase Rối loạn nhịp U lympho Kayexalate, bicarbonat natri, glucose Tăng kali máu Hội chứng tiêu u tim, ngừng tim Lơxêmi và insuline Tetani do hạ Cung cấp nước, lợi tiểu, ngừng kiềm Tăng calci, di căn calci U lympho Hội chứng tiêu u hố, uống aluminum hydoxid để gắn phosphat máu hố, sợ ánh Lơxêmi phosphat sáng, ngứa Co giật, ngủ lịm, SIADH, mất Lơxêmi Hạn chế nước tự do với SIADH, bổ Giảm natri máu khơng cĩ triệu nước, muối U hệ thần kinh sung natri chứng do nơn trung ương Chán ăn, buồn Tái hấp thụ nơn, tiểu nhiều, xương, cận Bù nước và lợi tiểu, corticosteroid, Di căn xương, Tăng calci máu viêm tuỵ, loét giáp lạc chỗ, mithramycin, calcitonin, sarcom cơ vân dạ dày, PR dài, vitamin D hay diphosphonate. khoảng QT ngắn prostaglandin HUYẾT HỌC Ức chế tuỷ, thâm Da xanh, mệt Bệnh cĩ hố Thiếu máu nhiễm tuỷ, mất Truyền khối hồng cầu mỏi, suy tim trị liệu máu Ức chế hay thâm Bệnh cĩ hố Giảm tiểu cầuXuất huyết Truyền tiểu cầu nhiễm tuỷ trị liệu Nhiễm khuẩn, Đơng máu rải Lơxêmi tiền tuỷ Huyết tương tươi đơng lạnh, tiểu cầu, Sốc, xuất huyết hạ huyết áp, rác trong mạch bào, bệnh khác điều trị nhiễm khuẩn yếu tố u Giảm bạch cầu Ức chế tuỷ, Bệnh cĩ hố Nếu sốt cho kháng sinh phổ rộng, G Nhiễm khuẩn hạt trung tính thâm nhiễm tuỷ trị liệu - CSF nếu cần 9
10. TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, 1 Xuất huyết, huyết khối, Tăng bạch cầu thâm nhiễm Ứ trệ bạch cầu, Lơxêmi Gạn bạch cầu, hố trị liệu (>50.000/mm3) phổi, thiếu nghẽn mạch oxy, hội chứng tiêu u Ức chế tuỷ, ghép Bệnh ghép chống Viêm da, tiêu Bệnh cĩ ức chế Corticosteroid, cyclosporine, tuỷ, sản phẩm máu vật chủ chảy, viêm gan tuỷ globulin kháng tế bào tuyến ức khơng chiếu tia TỔN THƯƠNG CHIẾM CHỖ U nguyên bào Chèn ép sừng tuỷ Đau + Triệu Di căn cột sống và Corticosteroid, xạ trị, hố trị, cắt lá TK, u nguyên sống chứng rễ tuỷ ngoại tuỷ đốt sống bào tuỷ Co giật, hơn U nguyên bào mê, nơn, đau TK, Tăng áp lực nội đầu, tăng huyết U não tiên phát Corticosteroid, phenytoin, xạ trị, U tế bào hình sọ áp, tim đập hay di căn hố trị liệu, mở ống não thất. sao chậm, liệt TK U thần kinh đệm sọ III, VI Phù mặt - cổ, Hội chứng tĩnh tím, lồi mắt, hội U trung thất trên U lympho Hố trị, xạ trị mạch chủ trên chứng Horner Chèn ép khí quản Suy thở U trung thất U lympho Xạ trị, corticosteroid SIADH: Syndrome of inappriate antiduretic secretion Rối loạn chuyển hố, hội chứng tiêu u cĩ thể (đặc biệt là u lympho Burkitt) và các trường hợp xảy ra sớm trong quá trình điều trị ung thư, do khối u đặc lớn như u nguyên bào gan, u tế bào một lượng lớn tế bào u bị tiêu huỷ. Biểu hiện của mầm và u nguyên bào thần kinh. Vì thế ngay khi hội chứng tiêu u (tumor lysis syndrome) là rối loạn bắt đầu điều trị nên xét nghiệm acid uric, creatinin chức năng thận do ngưng tụ nhiều tinh thể acid máu; cho bệnh nhân allopurinol (chất ức chế uric trong ống thận; tăng acid uric, creatinin, kali xanthine oxidase) và cung cấp đầy đủ nước. và phosphat máu; giảm calci máu. Hội chứng tiêu Hầu hết các thuốc điều trị ung thư đều cĩ tác u thường thấy trong điều trị bệnh lơxêmi, u lympho dụng phụ bất lợi. 10
11. PHẦN TỔNG QUAN Bảng 5. Tác dụng phụ bất lợi của các thuốc hố trị ung thư Thuốc Tác dụng phụ phổ biến Tác dụng phụ ít phổ biến Chống chuyển hố Ức chế tuỷ, viêm niêm mạc, viêm gan, Độc thần kinh, lỗng xương, viêm phổi, Methotrexate viêm da xơ gan Viêm niêm mạc, viêm gan, độc thần Cytarabin (Ara-C) Ức chế tuỷ, buồn nơn và nơn kinh khi tiêm tuỷ sống 6-Thioguanine Ức chế tuỷ Nơn và buồn nơn Ức chế tuỷ, buồn nơn và nơn, đau bụng, 6-Mercaptopurin Viêm niêm mạc viêm gan 5-Azacytidine Buồn nơn và nơn, ức chế tuỷ Viêm gan Ức chế tuỷ, buồn nơn và nơn, chán ăn, Viêm da, rụng tĩc, sắc tố da, thất điều 5-Fluorouracil viêm niêm mạc tiểu não Alkyl hố Ức chế tuỷ, viêm bàng quang chảy máu, Viêm niêm mạc, sắc tố da, giảm thẩm Cyclophosphamide, ifosfamide buồn nơn và nơn, rụng tĩc thấu, vơ sinh Mechlorethamine Nơn và buồn nơn, ức chế tuỷ Viêm niêm mạc, rụng tĩc (nitrogen mustard) Chlorambucil Ức chế tuỷ Buồn nơn và nơn, viêm gan Melphalan Ức chế tuỷ Chán ăn, buồn nơn và nơn Buồn nơn và nơn, rụng tĩc, tăng sắc tố, Busulfan Ức chế tuỷ viêm phổi Kháng sinh Doxorubicin, Ức chế tuỷ, buồn nơn và nơn, rụng tĩc, Bệnh cơ tim idarubicin daunorubicin viêm niêm mạc Ức chế tuỷ, buồn nơn và nơn, viêm niêm Dactinomycin (Actinomycin D) Viêm da, tăng sắc tố mạc, rụng tĩc Buồn nơn và nơn, viêm da, tăng sắc tố, Xơ hố phổi, viêm niêm mạc, phản ứng Bleomycin rụng tĩc quá mẫn 11
12. TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, 1 Vinca Alkaloid Táo bĩn kéo dài, bại thần kinh sọ, co Bệnh thần kinh ngoại biên, đau xương hàm, táo Vincristine giật, ức chế tuỷ, tan máu, giảm áp lực bĩn, rụng tĩc thẩm thấu Vinblastine Ức chế tuỷ, buồn nơn và nơn, viêm niêm mạcBệnh thần kinh ngoại biên, rụng tĩc Thuốc khác Hội chứng Cushing, tiểu đường, tăng huyết áp, Giảm kali máu, lỗng xương, loạn tâm Corticosteroid chậm lớn thần, suy thượng thận Lomustine/Carmustine Buồn nơn và nơn, ức chế miễn dịch muộn, Viêm gan, viêm miệng (CCNU/BCNU) ức chế tuỷ Dacarbazine (DTIC) Ức chế tuỷ, buồn nơn và nơn, viêm miệng Viêm gan, rụng tĩc Viêm miệng, bệnh thần kinh ngoại Procarbazine Buồn nơn và nơn, ức chế tuỷ, ngủ lịm, viêm da biên, co giật, bệnh cơ/đau cơ Phản ứng quá mẫn, bệnh đơng máu, tăng L-Asparaginase Bệnh não, viêm tuỵ, đau bụng đường máu, rối loạn chức năng gan Ức chế tuỷ, co giật, bệnh thần kinh Cisplatin Buồn nơn và nơn, độc với thận, độc với thính giác ngoại biên và tự động Buồn nơn và nơn, viêm niêm mạc, Hydroxyurea Ức chế tuỷ viêm da, rụng tĩc Etoposide (VP-16) Ức chế tuỷ, buồn nơn và nơn Phản ứng quá mẫn, hạ huyết áp Phần lớn chế độ hố trị liệu cĩ tác dụng bất lợi Tình trạng ức chế miễn dịch ở bệnh nhân ung ức chế tuỷ xương, cần được điều trị hỗ trợ kịp thời. thư hay điều trị hố chất dễ bị nhiễm virus, ngay cả Với bệnh nhân thiếu máu phải được điều trị truyền virus cĩ khả năng gây bệnh thấp, do đĩ tránh tiêm khối hồng cầu. Với bệnh nhân giảm tiểu cầu cĩ chủng vacxin virus sống cho những bệnh nhân nguy cơ xuất huyết cần được truyền khối tiểu cầu. này. Với bệnh nhân đương hố trị liệu cĩ phơi Với bệnh nhi cĩ điều trị ức chế miễn dịch phải nhiễm với thuỷ đậu phải cho tiêm globulin miễn sử dụng chế phẩm máu đã được chiếu tia để đề dịch varicella - zoster; nếu cĩ biểu hiện lâm sàng phịng bệnh ghép chống vật chủ. Trường hợp cĩ thuỷ đậu, phải cho nhập viện để điều trị acyclovir giảm bạch cầu hạt (dưới 500/mm3) dễ cĩ nguy cơ tĩnh mạch. bị nhiễm khuẩn nặng, cho nên những bệnh nhân Bệnh nhân ung thư và điều trị ung thư thường sốt giảm bạch cầu hạt cần được điều trị nội trú mất trên 10% trọng lượng cơ thể, dễ bị thiếu dinh bệnh viện, sử dụng kháng sinh phổ rộng tĩnh mạch dưỡng. Nguyên do cĩ thể do chán ăn, buồn nơn theo kinh nghiệm, theo kết quả cấy máu, cấy nước và nơn, viêm miệng, chiếu tia vùng bụng hay vùng tiểu, hay ổ nhiễm khuẩn thấy rõ, tới khi hết sốt đầu - cổ, xạ trị tồn thân, hố trị tăng cường liều và bạch cầu hạt tăng lên. Nếu điều trị kháng sinh cao trước khi ghép tuỷ. Do đĩ phải tăng cường trên một tuần lễ, sốt vẫn khơng hết cần tìm nhiễm dinh dưỡng cho bệnh nhân ung thư, qua đường khuẩn do nấm. Ở bệnh nhân ức chế miễn dịch, dễ miệng hay đường tĩnh mạch. bị nhiễm Candida và Aspergillus. Nhiễm khuẩn cơ Trong điều trị hỗ trợ cịn phải đặc biệt quan tâm hội hay gặp ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch cịn chống đau cho bệnh nhân. Tổ chức y tế thế giới đã là viêm phổi do Pneumocystis carinii; cĩ thể dự cĩ khuyến cáo rất hữu ích trong chăm sĩc chống phịng bằng trimethoprim /sulfamethoxazole. đau cho bệnh nhân ung thư. 12
13. PHẦN TỔNG QUAN 9. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG BẤT LỢI MẠN khơng xạ trị, hay ở chi xạ trị với ở chi khơng xạ trị. TÍNH, DI CHỨNG MUỘN Xạ trị vùng cĩ cơ quan nội tiết cĩ thể gây suy giáp, rối loạn chức năng thần kinh, vùng cột sống cĩ thể Các phương pháp điều trị ung thư cĩ hiệu quả gây chậm tăng trưởng. chữa khỏi bệnh, lui bệnh song cũng cần lưu ý cĩ Hố trị liệu cĩ thể gây tổn thương cơ quan thể gây tổn thương mơ lành, để lại những di chứng chậm và lâu dài. Bệnh não trắng sau điều trị muộn, trong điều trị phải cố gắng tránh, hạn chế methotrexate liều cao; vơ sinh nam ở bệnh nhân những tác dụng mạn tính này. Hậu quả muộn của điều trị thuốc ankyl hố (như cyclophosphamide); phương pháp điều trị cĩ thể gây ra những bệnh lý bệnh cơ tim sau điều trị anthracycline; xơ hố phổi lâu dài sau này. sau điều trị bleomyein; viêm tuỵ do asparaginase; Phương pháp phẫu thuật cắt bỏ bộ phận bị ung rối loạn chức năng thận do ifosfamide, nitrosourea thư cĩ hiệu quả điều trị rất tốt, song trường hợp hay platinum; và điếc do cisplatin. Các di chứng phải cắt bỏ rộng, vét hạch khu trú để triệt căn, cĩ này phụ thuộc vào liều thuốc và thường khơng hồi thể ảnh hưởng tới cấu trúc chức năng bộ phận phục. Phương pháp xạ trị loại bỏ tế bào, tổ chức ung Ung thư thứ phát là một hậu quả nghiêm trọng thư, song cĩ thể ảnh hưởng khơng hồi phục một chậm, sau khi ung thư tiên phát đã được chữa số chức năng của cơ quan bị tổn thương. Nhiều khỏi. Nguy cơ ung thư thứ phát tích luỹ dần, tăng di chứng của xạ trị chỉ biểu hiện khi trẻ phát triển khoảng 0,5% một năm, khoảng 12% sau 25 năm đầy đủ, như mất cân đối giữa vùng xạ trị và vùng điều trị ung thư. Bảng 6. Di chứng lâu dài của điều trị ung thư Di chứng Nguyên nhân điều trị Ung thư thứ phát Tiền tố di truyền, xạ trị, thuốc alkyl hố Nhiễm khuẩn huyết Cắt lách Độc với gan Methotrexate, 6 - mercaptopurine, xạ trị Cụt chi Phẫu thuật sarcom xương Vẹo cột sống Xạ trị, phẫu thuật Hoại tử xương (háng) Corticosteroid, methotrexate Rối loạn chức năng phổi (xơ hố kẽ) Xạ trị, bleomycin, busulfan, nitrosourea Bệnh cơ tim Doxorubicin, daunomycin, xạ trị Bệnh não trắng Xạ trị vùng sọ, methotrexate Suy giảm nhận thức, thơng minh Xạ trị vùng sọ, methotrexate Vơ sinh Thuốc alkyl hố, xạ trị Rối loạn tuyến yên Xạ trị vùng sọ Đục thuỷ tinh thể Corticosteroid Suy giáp Xạ trị vùng cổ Để hạn chế và xử trí kịp thời các tác dụng bất cĩ biểu hiện rối loạn chức năng, kể cả ung thư thứ lợi mạn tính lâu dài, đối với bệnh nhân điều trị ung phát, cần cĩ biện pháp điều chỉnh, điều trị thích thư, cần phải thăm khám, theo dõi hàng năm. Khi hợp (bảng 7). 13
14. TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, 1 Bảng 7. Hướng dẫn theo dõi các tác dụng muộn của hố trị liệu Hệ thống Thuốc sử dụng Tác dụng muộnHưỡng dẫn thep dõi Thần kinh trung Hố trị liệu tiêm tuỷ sống Rối loạn chức năng nhận thức Đánh giá nhận thức ương Methotrexate liều cao Bệnh não trắng Đánh giá thần kinh Bệnh cơ tim Tim Anthracycline Điện tâm đồ, siêu âm Rối loạn nhịp tim Thính giác Platinum Điếc Đánh giá thính lực Bleomycin Phổi Bệnh phổi co thắt Nghiệm pháp chức năng phổi Nitrosurea Cyclophosphamide Viêm bàng quang chảy máu mạn Tiết niệu Phân tích nước tiểu Ifosfamide Ung thư bàng quang thứ phát Methotrexate Rối loạn chức năng gan Thioquanine Bệnh nghẽn tĩnh mạch Xét nghiệm chức năng gan Gan Mercaptopurine (Dactinomycin, busulfan, Siêu âm doppler Dactinomycin thioguanine) Busulfan Platinum Phân tích nước tiểu Suy thận Thận Methotrexate liều cao Xét nghiệm chức năng thận Mất điện giải qua thận Ifosfamide Creatinin LH, FSH Estratliol hay testerone Tư vấn sinh sản hay đánh giá nội Suy buồng trứng, tiết Chất alkyl hố kinh nguyệt sớm. Sinh dục Đánh giá phụ khoa Nitrosurea Suy tinh hồn, rối loạn Phân tích tinh trùng chức năng tế bào Leydig Phân giai đoạn Tanner Tiền sử kinh nguyệt Xét nghiệm huyết học Chất alkyl hố Mechlorethamine Ung thư Lơxêmi Ức chế topoisomerase II Phân tích nước tiểu thứ phát Carcinom bàng quang Platinum Cyclophosphamide Theo Friedman DI, Meadows AT. Late effects of Childhood Cancer Therapy. Pediatr Clin North Am 2002; 49: 1085. 10. CHĂM SĨC GIẢM BỆNH TẠM THỜI chức Y tế thế giới, theo nguyên tắc lựa chọn thuốc giảm đau thích hợp, liều lượng thích ứng, đường Một nguyên tắc được áp dụng trong điều trị dùng thuốc phù hợp, phác đồ phịng đau kéo dài, ung thư trẻ em là chăm sĩc giảm bệnh tạm thời giảm đau cấp tính, cũng như quan tâm đến tác (Palliative care) cho bệnh nhân, bao gồm giảm đau, dụng phụ của thuốc. giảm mức độ phải chịu đựng, chăm sĩc tâm lý. Trường hợp bệnh di căn rộng, khơng thực Ở mọi giai đoạn ung thư, bệnh nhân đều cĩ hiện được phẫu thuật triệt căn, cĩ thể phải phẫu đau, cĩ thể do tắc nghẽn, chèn ép cơ quan, do thuật tạm thời để giảm triệu chứng, giảm đau, di căn xương, do bệnh thần kinh. Do đĩ phải chú như mở thơng dạ dày, hậu mơn nhân tạo, dẫn trọng chống đau theo các bậc chống đau của Tổ lưu nước tiểu. 14
15. PHẦN TỔNG QUAN Phải đặc biệt chăm sĩc tâm lý cho mọi người of Immune and Cellular Therapy. In: Pizzo PA, bệnh và gia đình bệnh nhân trong suốt quá trình Poplack DG eds, Principles and Practice of điều trị. Với bệnh nhân cĩ nguy cơ tử vong, phải Pediatric Oncology, 4th ed, Philadelphia, Lippincott tránh mọi áp lực gây đau đớn với bệnh nhân, gia Williams 2002, pp: 381-408. đình bệnh nhân và người chăm sĩc bệnh nhân; 8. Coppes M, Tubergen DG, Arceci RJ: phải chăm sĩc những mong muốn của bệnh nhân Pediatric oncology in the 21st century: I and II. và gia đình bệnh nhân; thực hiện chuẩn mực về Hematol Oncol clin North Am 2001; 15: 631 - lâm sàng, văn hố và đạo đức. 910. 9. Dickerman JD: The late effects of childhood TÀI LIỆU THAM KHẢO cancer therapy. Pediatrics 2007; 119: 554-568. 10. Fallon M, Hanks, Cherny N: Principles 1. Balis FM, Holconberg JS, and Blaney of control of cancer pain. BMJ 2006; 332: 1022- SM: General Principles of chemotherapy. In Pizzo 1024. PA, Poplack DG (editors): Principles and Practice 11. Guinan EC, Krance RA and Lehmann LE: of Pediatric, Oncology, 4th edition, Philadelphia, Stem cell transplantation in pediatric oncology. Lippincott Williams & Winkins, 2002, pp 237 - In: Pizzo PA, Poplack DG, eds, Principles and 308. Practice of Pediatric Oncology, 4th ed, Philadelphia, 2. Bernotein ML, Reaman GH, Hirschfeld S: Lippincott Williams 2002, pp: 429-452. Developmental therapeutics in childhood cancer. 12. Krause DS, Van Etten R: Tyrosine Kinases Hematol Oncol Clin North Am 2001; 1: 631 - 55. as targets for cancer therapy N Engl J Med 2005; 3. Blatt J, Dreyer A: Late effets of childhood 353: 172-187. cancer and its treatment. In Pizzo PA, Poplack 13. Makin G, Meyer S: Principles of Therapy in DG (editors): Principles and Practice of Pediatric, Oncology. In: Neil Pater Helms, Roselind Smyth, Oncology, 4th edition, Philadelphia, Lippincott Stuart Logan (eds), Forfar & Arneil’s Textbook of Williams & Winkins, 2002, pp 1431 - 61. Pediatrics, 7th ed, 2008: 999-1005. 4. Bleyer A. Principles of treatment of chilhood cancer. In Behrman, Kliegman, and Jenson and 14. Patenaude AF, Kupst MJ: Psychosocial Stanton (editors): Nelson Textbook of Pediatrics, functioning in pediatric cancer. J Pediatr Psychol 18th edition, Saunders 2007, pp: 2108-2116. 2005; 30: 9-27. 5. Bradlyn AS: Health - related quality of life 15. Shamberger RC, Jaksic T and Ziegler in pediatric oncology; current status and future MM: general of surgery. In Pizzo PA, Poplack DG chiallenges. J Pediatr Oncol Nurs 2004; 21: 137- (editors): Principles and Practice of Pediatrice, 140. Oncology, 4th edition, Philadelphia, Lippincott 6. Brenner MK: Gene Transfer and the Williams & Winkins, 2006, 405-420 Treatment of Pediatric Malignancy. In: PizzoPA, 16. Tarbell NJ and Kooy HM: General Poplack DG, eds, Principles and Practice of Principles of Radiation Oncology. In Pizzo PA, Pediatric Oncology, 4thed, Philadelphia, Lippincott Poplack DG (editors): Principles and Practice Williams, 2002, pp: 453-464. of Pediatric, Oncology, 5th edition, Philadelphia, 7. Cheung NKV and Rooney CM: Principles Lippincott Williams & Winkins, 2006: 421-432. 15