Tổng hợp một số dẫn xuất của Cyclomusalenon tách từ quả chuối hột (Musa balbisiana Colla) - Đỗ Quốc Việt

Nội dung text: Tổng hợp một số dẫn xuất của Cyclomusalenon tách từ quả chuối hột (Musa balbisiana Colla) - Đỗ Quốc Việt

1. Tạp chí Hóa học, T. 44 (6), Tr. 749 - 752, 2006 Tổng hợp một số dẫn xuất của cyclomusalenon Tách từ quả chuối hột (musa balbisiana colla) Đến Tòa soạn 14-3-2006 Đỗ Quốc Việt, Trần Văn Sung, Phạm Gia điền Viện Hóa học, Viện Khoa học v& Công nghệ Việt Nam SUMMARY Synthesis of cyclomusalenol, 3-epicyclomusalenol, 3-O-acetyl-cyclomusalenol and 4- epicyclomusalenone from cyclomusalenone isolated from Musa balbisiana Colla has been studied. The structures of the synthesized products were confirmed by their IR, MS and NMR spectra. I - đặt vấn đề các dẫn xuất mới có khả năng tan tốt hơn để thử nghiệm v hy vọng tạo ra các chế phẩm chữa Hiện nay ở Việt Nam v trên thế giới ngy bệnh tiện dụng. cng có nhiều ng"ời mắc bệnh đái tháo đ"ờng. Đái tháo đ"ờng (ĐTĐ) l nguyên nhân gây tử II - Thực nghiệm vong hng thứ t" hay thứ năm ở các n"ớc phát triển. ở n"ớc ta, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ trên ton 1. Thiết bị, hóa chất quốc l 2,7% với 9122 đối t"ợng ở cùng độ tuổi Phổ hồng ngoại (FT-IR) đ"ợc đo trên máy v ph"ơng pháp nghiên cứu [2]. Các thuốc chủ Nicolet IMPACT–410 của H`ng CARL ZEISS yếu dùng trong điều trị vẫn l các thuốc tân JENA d"ới dạng viên nén KBr. d"ợc nh": Insulin, các thuốc họ sulfamit . Bên Phổ cộng h"ởng từ hạt nhân 1H- v 13C- cạnh tác dụng hạ đ"ờng huyết, chúng cũng gây NMR đ"ợc đo trên máy BRUKER AVANCE ra một số tác dụng phụ khác, lại đắt tiền v việc 500 MHz tại Viện Hóa học, dung môi l CDCl3, theo dõi còn khó khăn khi ng"ời bệnh tự điều trị chất chuẩn TMS, độ dịch chuyển hóa học(
   ) tại nh. đ"ợc tính theo ppm, hằng số t"ơng tác đ"ợc tính Việt Nam l n"ớc có nền y học cổ truyền lâu bằng Hz. đời, lại có ti nguyên d"ợc liệu phong phú. Việc Sắc ký bản mỏng phân tích đ"ợc tiến hnh kết hợp các kinh nghiệm dân gian với những trên bản mỏng nhôm silicagel Merck 60 F254 nghiên cứu khoa học hiện đại l b"ớc đi thích tráng sẵn, độ dy 0,2 mm. Silicagel cỡ hạt 0,040 hợp nhằm phát triển các bi thuốc quý [1, 3]. - 0,063 mm đ"ợc dùng cho sắc ký cột. Gần đây, chúng tôi đ` sơ bộ thử hoạt tính hạ đ"ờng huyết của cao ton phần bột quả chuối Cyclomusalenon đ"ợc phân tách từ cặn chiết hột (Musa balbisiana Colla) v cyclomusalenon n-hexan của bột quả chuối hột. Các tác nhân v tách từ quả chuối hột cho kết quả đáng khích lệ dung môi đ"ợc mua của h`ng Merck. [4]. Tuy nhiên, do cyclomusalenon khó tan 2. Khử hóa cyclomusalenon bằng NaBH4 trong n"ớc nên l một hạn chế ngay cả khi thử hoạt tính của nó. Vì thế chúng tôi đ` tiến hnh Nhỏ giọt hỗn hợp 30 mg NaBH4 (0,86 nghiên cứu chuyển hóa cyclomusalenon thnh mmol) trong 2 ml MeOH vo dung dịch 50 mg 749
2. 24' 21 22 25 26 24 18 20 23 17 19 12 27 11 13 16 14 15 1 9 2 10 8 OH 3 5 7 30 H2 4 6 O CH3 C C NH2 H H 28 (1a): cyclomusalenon NaBH4/MeOH Tách cột silicagel 24' 21 22 24' 25 26 24 2122 18 20 23 25 26 24 17 18 20 23 19 12 27 11 13 17 16 19 12 27 14 15 11 13 16 1 9 14 15 2 10 8 1 9 2 10 8 3 5 7 30 OH 4 6 3 5 7 30 H CCH H CN 4 6 HO H 3 2 28 28 H (2): 3-epicyclomusalenol (3-OH) + 24' 2122 25 26 24 18 20 23 17 19 12 27 11 13 16 14 15 1 9 2 10 8 3 5 7 30 4 6 24' 21 22 OH H 25 26 24 28 18 20 23 17 (3): cyclomusalenol (3-OH) OH) 19 12 27 11 13 16 14 15 1 9 2 10 8 Ac2O/Pyridin 3 5 7 30 4 6 24' O 21 22 25 26 29 H 24 18 20 23 17 19 12 27 (1b): 4-epicyclomusalenon 11 13 16 14 15 1 9 2 10 8 3 5 7 30 4 6 AcO 28 H (4): 3-O-axetyl-cyclomusalenol Sơ đồ 1: Sơ đồ chuyển hóa cyclomusalenon 750
3. (0,2 mmol) cyclomusalenon ho tan trong 5 ml Cho 20 mg (0,05 mmol) cyclomusalenon, 24 CHCl3 đ"ợc giữ ở nhiệt độ th"ờng. Khuấy 2 h, mg (0,26 mmol) anilin, 3 mg p-toluensulfonic kiểm tra bằng sắc ký bản mỏng, phản ứng xảy ra axit, 10 ml toluen vo một bình cầu có lắp bộ gần nh" hon ton. Bổ sung tác nhân (15 mg loại n"ớc. Đun nóng v khuấy hỗn hợp đến o NaBH4) trong MeOH cho phản ứng tiến hnh 145 C trong 3h. Kiểm tra bằng sắc ký bản triệt để sau 20 phút nữa. Dừng phản ứng với mỏng, thấy phản ứng không xảy ra. axeton, sau đó ho hỗn hợp phản ứng vo n"ớc b) Với etanolamin rồi chiết 3 lần bằng EtOAc. Sau khi loại dung môi, sản phẩm tiếp tục • Cho 20 mg (0,05 mmol) cyclomusalenon, đ"ợc nạp vo cột silicagel v dùng hỗn hợp 71% 3,7 mg (0,06 mmol) etanolamin, 3 mg p- n-hexan, 28% CHCl3 v 1% MeOH để rửa giải. toluensulfonic axit v 10 ml toluen vo bình cầu Thu đ"ợc 2 mg chất (2) v 39 mg chất (3). Tỷ lệ có lắp bộ loại n"ớc. Đun nóng đến 160oC. Phản (2)/(3) l khoảng 1/20. ứng không xảy ra. Chất (2), 3-epicyclomusalenol (3-OH) l • Tiến hnh lại phản ứng với xúc tác mới l chất rắn mu trắng, đnc: 115 - 117oC; FT-IR H3PO4. Không xảy ra phản ứng. -1 (cm ): 3326, 3048, 1642, 1458, 889. ESI-MS: • T"ơng tự nh" trên nh"ng sử dụng CHCl3 + 1 m/z = 427 [M+H] (C30H50O), 409, 341. H- khan với 3 ml etanolamin v thêm vo zeolit A NMR (CDCl3, 500 MHz),
   (ppm): 0,36 (d, J = khan. Khuấy ở nhiệt độ phòng trong hai tuần. 3,7 Hz, H-19a), 0,55 (m, H-19b); 3,82 (s, H-3), Phản ứng không xảy ra. 4,67 (s, H2-27). c) Với phenylamin v& propylamin: Phản ứng Chất (3), cyclomusalenol (3-OH) cũng l không xảy ra. o 1 chất rắn mu trắng, đnc: 118 - 120 C; H-NMR d) Với 1-amino-2-propanol (CDCl3, 500 MHz),
   (ppm): 0,39 (d, J = 3,9 Hz, Cân 100 mg cyclomusalenon (0,25 mmol), H-19a), 0,59 (m H-19b); 3,21 (m, H-3); 4,67 (d, J = 1,3 Hz, H -27). 20 mg (0,35 mmol) 1-amino-2-propanol, ho 2 trong 10 ml toluen, xúc tác p-toluensulfonic 2. Este hóa axit. Khuấy v đun nóng ở 145oC. Sau 1 ngy, Lấy 50 mg hỗn hợp cyclomusalenol ho vo kiểm tra quá trình phản ứng bằng sắc ký bản 0,2 ml anhidric axetic v pyridin vo một bình mỏng, xuất hiện vết sản phẩm mới. Dừng phản cầu. Khuấy ở nhiệt độ phòng trong 17 h. Sau đó ứng sau 4 ngy. Thêm vo hỗn hợp 5 ml EtOAc. trung ho pyridin với 0,2 ml (0,1 mol) HCl v Rửa hỗn hợp phản ứng bằng n"ớc cất (3ì10 ml). chiết 3 lần bằng EtOAc. Sản phẩm este hóa Tách pha hữu cơ v lm khan bằng NaSO4, loại đ"ợc lm sạch bằng sắc ký cột trên silicagel, dung môi d"ới áp suất giảm, kết tủa thu đ"ợc ở dạng mu trắng đục. Tinh chế lại trong MeOH dung dịch rửa gồm 99% CHCl3 v 1% MeOH, thu đ"ợc 10 mg chất (4). thu đ"ợc 11 mg chất (1b). Chất (1b), 4-epicyclomusalenon: bột mu Chất (4), 3-O- axetyl-cyclomusalenol: bột o -1 o trắng, đnc 97 - 99 C; FT-IR (cm ): 2934, 1724, mu trắng, đnc: 95 - 97 C; 1 -1 1450, 1095, 890. H-NMR (CDCl3, 500 MHz), FT-IR (cm ): 3070, 2934, 1734 v 1375.
   (ppm): 0,99 (s, H -18); 0,56 (d, J = 4,0 Hz, H- ESI-MS: m/z = 469 [M+H]+, 409, 285, 257, 245, 3 1 19a), 0,77 (d, J = 4,1 Hz, H-19b); 2,10 (m, H- 231. H-NMR (CDCl3, 500 MHz),
   (ppm): 0,99 24); 1,64 (s, H3-26); 4,67 (brs, H2-27); 1,01, (s, H-18), 0,4 d, J = 3,6 (H-19a), 0,59, m (H- 13 1,14 (d, J = 7,4) v 0,91 s, lần l"ợt l của H3-24', 19b); 4,67 (s, H2-27); 4,50 (s, H-3). C-NMR H3-29 v H3-30. (CDCl3, 125 MHz),
   (ppm): 17,78 (C-2'); 78,75 (C-3); 170,91 ((C-1'). III - kết quả v' thảo luận 3. Phản ứng với các amin a) Với anilin 1. Cyclomusalenon (1a) đ"ợc khử hóa bằng 751
4. NaBH4 trong MeOH ở nhiệt độ phòng cho hỗn của H-19 (0,56 v 0,77), đ` bị dịch chuyển về hợp hai đồng phân (2) v (3). Phổ hồng ngoại phía tr"ờng thấp so với (1a). Trên phổ 13C-NMR (FT - IR) của chất (2) chỉ ra sự có mặt của nhóm tín hiệu của C-29 cũng có giá trị lớn hơn (12,85) -1 OH ở cm 3326 v 3048. Trên phổ khối l"ợng so với (10,75) ở chất (1a). (ESI-MS), cho pic m/z = 427 [M+H]+ chứng tỏ Nh" vậy, thay vì phản ứng ng"ng tụ để tạo có thêm 2 proton đ` đ"ợc gắn vo vị trí C-3 v ra sản phẩm azomein thì ở đây lại xảy ra phản chuyển xeton thnh nhóm hiđroxy. Trên phổ 1H- ứng đồng phân hóa, thay đổi cấu hình ở C-4. Lý NMR ta thấy xuất hiện tín hiệu ở
   3,82 ppm, do có thể do sự che chắn không gian của nhóm (s) l của H-3. Tín hiệu singulet ở vùng tr"ờng carbonyl ở C-3. D"ới tác dụng của xúc tác axit thấp đặc tr"ng cho proton olefinic ở
   4,67 ppm (p-toluensulfonic axit), có thể liên kết C3-C4 bị cắt tạm thời, tiếp đến l sự đảo cấu hình ở C-4, (s, H2-27), 0,37 (d, J = 3,9 Hz), 0,55 (m) đặc tr"ng cho 2 proton không t"ơng đ"ơng của H-19 sau đó vòng A lại đ"ợc đóng lại trong quá trình vòng cyclopropan. Khi xem xét chất (3), t"ơng xử lý sản phẩm. Để khẳng định thêm, chúng tôi đ` tiến hnh thí nghiệm với (1a) ở từng môi tự nh" trên, ở phổ 1H-NMR ta thấy giá trị
   3,21 tr"ờng riêng biệt (axit v kiềm). Kết quả cho (m) l của H-3, 4,67 (s, H -27), 0,39 (d, J = 3,9 2 thấy sự đồng phân hóa chỉ xảy ra khi ở môi m Hz), 0,58 ( ) l của H2-19. Nh" vậy, đính với tr"ờng axit. C-3 ở chất (2) l nhóm -OH, còn ở chất (3) thì ng"ợc lại. Các giá trị chuyển dịch hóa học ở các Từ các dữ liệu phổ v so sánh với ti liệu vị trí khác chỉ thay đổi chút ít, chứng tỏ khung tham khảo [6], có thể nhận dạng đ"ợc (1b) l 4- sterol của phân tử vẫn đ"ợc bảo ton. So sánh epicyclomusalenon. Điều đáng ngạc nhiên ở đây với ti liệu tham khảo [5], cho phép kết luận (2), l cyclomusalenon chuyển từ cấu hình bền hơn (3) l 3- v 3-hiđro-cyclomusalenol. Tỷ lệ về mặt năng l"ợng (4-metyl) sang cấu hình hỗn hợp (2)/(3)  1/20 cho thấy phân tử có kém bền hơn (4-metyl). nhóm -OH ở C-3 v nhóm -Me ở C-4 l bền vững hơn về mặt năng l"ợng. T'I LIệU THAM KHảO 2. ở sản phẩm este hóa (4), trên phổ hồng ngoại 1. Đỗ Huy Bích v cộng sự. Cây thuốc v động cm-1 (FT-IR) cho tín hiệu ở  1375 của liên kết C- vật lm thuốc ở Việt Nam, Nxb. Khoa học O, cùng tín hiệu đặc tr"ng ở 1734 của nhóm v X` hội, Tr. 463 - 464 (2004). acetyl. Trên phổ ESI-MS, cho pic m/z = 469 [M+H]+ chứng tỏ phân tử đ` đ"ợc cộng thêm 2. Tạ Văn Bình & cộng sự. Một số công trình nhóm axetyl (m/z = 43), phù hợp với công thức nghiên cứu khoa học tiêu biểu của các dự án 1 quốc gia thực hiện tại Bệnh viện nội tiết phân tử C32H52O2. Phổ H-NMR xuất hiện tín hiệu rất đặc tr"ng ở 4,50 (dd, J = 4,6; 10,2 Hz) 1969 - 2003. Nxb. Y học, Tr. 173 - 210 (2004). của H-3. Khi axetyl hóa, H-3 chuyển dịch về phía tr"ờng thấp hơn (từ 3,21→ 4,50,
    1,3 3. Võ Văn Chi. Từ điển cây thuốc Việt Nam, ppm). Trên phổ 13C-NMR, ngoi sự tăng thêm Nxb. Y học, 252 (1997). một nhóm CH3, còn xuất hiện thêm tín hiệu ở 4. Đỗ Quốc Việt, Trần Văn Sung, Phạm Gia 170,91 của nhóm axetyl. Các số liệu khác về Điền. Tạp chí D"ợc học (đ` nhận đăng phổ của chất (4) không thay đổi gì nhiều so với 2006). chất (2). 5. Akihisa T. et al. Lipids, 21 (8), P. 494 - 497 1 3. Chất (1b) có các dữ liệu phổ ( H-NMR, (1986 ). IR) gần t"ơng tự nh" của cyclomusalenon. So sánh kỹ ta thấy có sự khác nhau tại các giá trị 6. Akihisa T. et al. Chem. Pharm. Bull., 45 (4), P. 744 - 746 (1997). 752