Tổng hợp một số mạch nhánh của hemiasterlin

Nội dung text: Tổng hợp một số mạch nhánh của hemiasterlin

1. Tổng hợp một số mạch nhánh của hemiasterlin Ngô Hạnh Thương Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn ThS. Chuyên ngành: Hóa hữu cơ; Mã số: 60 44 01 14 Người hướng dẫn: GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến Năm bảo vệ: 2013 Abstract: Tổng hợp block 1 của hemiasterlin từ 2-furandehit và axetyl glyxin qua phản ứng tổng hợp và thủy phân azlacton. Trình bày quá trình tổng hợp Block 2 của hemiasterlin L-tert-leucin. Nghiên cứu tổng hợp block 3 của hemiasterlin từ L¬-valin. Tiến hành tổng hợp các dẫn xuất mới của hemiasterlin có cấu trúc lược giản chứa hệ α,β-liên hợp làm trung tâm phản ứng với các nucleophinle sinh học. Xác định cấu trúc của các sản phẩm được bằng các phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân và khối phổ phân giải cao. Keywords: Hóa hữu cơ; Mạch nhánh hemiasterlin; Hóa học. Content: MỞ ĐẦU Nghiên cứu tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học từ sinh vật biển là xu hướng đang phát triển mạnh mẽ. Hiện nay, có khoảng gần 20000 hợp chất được phân lập từ sinh vật biển. Tuy nhiên, việc thu thập mẫu sinh vật biển rất khó khăn và số lượng không nhiều. Các hợp chất tách chủ yếu để phục vụ xác định cấu trúc và đánh giá hoạt tính in vitro, là khuôn mẫu cho các nghiên cứu tổng hợp bằng con đường sinh học hoặc hóa học. Nghiên cứu tổng hợp toàn phần và bán tổng hợp các hợp chất có nguồn gốc sinh vật biển được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu, cung cấp đủ mẫu cho các nghiên cứu sâu về hoạt tính in vivo và thử nghiệm lâm sàng, đồng thời có thể thay đổi tạo thành các dẫn xuất mới có cấu trúc và hoạt tính lý thú. Hemiasterlin là một tripeptid có hoạt tính chống ung thư ở ngưỡng nM với nhiều dòng tế bào ung thư thực nghiệm, được phân lập từ loài hải tiêu Hemiasterella minor vào năm 1994. Đã có rất nhiều nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của hemiasterlin bằng cách thay từng block 1,
2. block 2 và block 3 trên phân tử nguyên gốc bằng những nhóm thế mới tạo thành các dẫn xuất mới của hemiasterlin có cấu trúc độc đáo và hoạt tính rất lý thú. Tuy nhiên block 1 có chứa nhóm α,α-dimetylbenzylic và có chứa cacbon bất đối nên tổng hợp block 1 gặp rất nhiều khó khăn. Từ ý tưởng các hợp chất có chứa hệ α,β-liên hợp làm trung tâm thu nhận các nucleophile sinh học theo phản ứng Michael mở ra hướng mới trong tổng hợp các dẫn xuất của hemiasterlin có hoạt tính chống ung thư theo hướng alkyl hóa các DRN va ARN. Vì vậy, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp một số mạch nhánh của hemiasterlin” theo hướng đơn giản hóa cấu trúc rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Nguyễn Văn Tuyến, Hóa học hữu cơ nâng cao – Các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại (2012), Nhà xuất bản khoa học và kỹ thuật. 2. Talpir, R., Benayahu, Y., Kashman, Y., Pannell, L. & Schleyer, M. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4453–4456. 3. Coleman, J. E., de Silva, E. D., Kong, F., Andersen, R. J. & Allen, T. M. Tetrahedron 1995, 51, 10653–10662 4. Coleman, J. E., Patrick, B. O., Andersen, R. J. & Rettig, S. J. Acta Cryst.Sec. C 1996, C52, 1525–1527. 5. Anderson, H. J., Coleman, J. E., Andersen, R. J. & Roberge, M. CancerChemother. Pharmacol. 1997, 39, 223–226. 6. Nieman, J. A. et al., J. Nat. Prod. 2003, 66, 183–199. 7. Arie Zask et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 4353–4358. 8. Ayako Yamashita et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 5317–5322. 9. Chuan Niu et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 4329–4332. 10. Zabriskie, TM; Klocke, J.A; Ireland, C.M; Marcus, A.H; Molinski, T.F; Faulkenr, D.J; Xu, C; Clardy, J.J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 108, 3123 11. Frtrot, E; Coste, J.; Pantaloni, A.; Dufour, M.-N.; Jouin, P. Tetrahedron 1991, 47, 259.
3. 12. Coupling of (S)-N-Fmoc-tert-leucine (26) with the amino acid salt 21, via a procedure described by Frtrot et al.,20 gave a similar yield of the corresponding dipeptide derivative. Attempts to improve the efficiency of the formation of 23 (or a synthetically equivalent intermediate) are in progress. 13. Nahm, S.; Weinreb, S. M. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815. 14. Fehrentz, J.-A.; Castro, B. Synthesis 1983, 676. 15. Zask, A.; Birnberg, G.; Cheung, K.; Kaplan, J.; Niu, C.; Norton, B.; Suayan, R.; Yamashita, A.; Cole, D.; Tang, Z.; Krishnamurthy, G.; Williamson, R.; Khafizova, G.; Musto, S.; Hernandez, R.; Annable, T.; Yang, X.; Discafani, C.; Beyer, C.; Greenberger, L. M.; Loganzo, F.; Ayral-Kaloustian, S.J. Med. Chem., in press. Other references citedtherein. Also see Ref.5. 16. (a) Plochl, J.Ber.1883,16, 2815; (b) Erlenmeyer, E.Justus Liebigs Ann. Chem.1893, 275,1. 17. (a) Meiwes, J.; Schudok, M.; Kretzschmar, G.Tetrahedron: symmetry1997,8, 527; (b) Audia, J. E.; Evrard, D. A.; Murdoc, G. R.; Droste, J. J.; Nissen, J. S.; Schenck, K. W.; Fluzinski, R.; Lucaites, V. L.; Nelson, D. L.; Cohen, M. L.J. Med. Chem.1996, 39, 2773, andother references citedtherein. 18. Optically pure L- and D-amino acids were obtained by kinetic resolution. Wu, Y.; Megati, S.; Panolil, R.; Padmanathan, T.; Kendall, J.; Glestos, C.; Wilk, B., unpublishedresults 19. (a) Compound8was prepared as described: Corey, E. J.; Jautelat, M.; Oppolzer, W.Tetrahedron Lett.1967, 2325; (b) Matsuyama, H.; Nakamura, T.; Iyoda, M. J. Org. Chem.2000, 65, 4796. 20. Ishihara, K.; Hanaki, N.; Yamamoto, H.Synlett1995, 721. 21. Vedejes, E., Kongkittingam, C. J.Org.Chem. 2001, 66, 7355-7364. 22. Reddy, R.; Jaquith, J.B., Neelagiri, V.R., Saleh-Hanna, S., Durst, T. Org. Lett. 2002, 4(5), 695-697. 23. Schmidt, U.; Schumacher, A.; Mittendorf, J.; Riedl, B.J. Pept. Res.1998, 52, 143. 24. Frerot, E.; Coste, J.; Pantaloni, A.; Dufour, M.-N.; Jouin, P.Tetrahedron1991, 47, 259.
4. 25. Fletcher, S. R.; Baker, R.; Chambers, M. S.; Herbert, R. H.; Hobbs, S. C.; Thomas, S. R.; Verrier, H. M.; Watt, A. P.; Ball, R. G.J. Org. Chem.1994, 59, 1771–1778. 26. Pine, S. H.; Zahler, R.; Evans, D. A.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc.1980, 102, 3270–3272 27. Meanwell, N. A.; Roth, H. R.; Smith, E. C. R.; Wedding, D. L.; Wright, J. J. K.J. Org. Chem.1991, 56, 6897–6904. 28. Hensel, M. J.; Fuchs, P. L.Synth. Commun.1986, 16, 1285–1295. 29. Grison, C.; Geneve, S.; Coutrot, P. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3831–3834.