Luận án Nghiên cứu biến đổi một số Cytokine và vai trò của Glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần

166 trang hoanguyen 4220

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Luận án Nghiên cứu biến đổi một số Cytokine và vai trò của Glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

luan_an_nghien_cuu_bien_doi_mot_so_cytokine_va_vai_tro_cua_g.pdf

Nội dung text: Luận án Nghiên cứu biến đổi một số Cytokine và vai trò của Glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỒNG SĨ SẰNG NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỒNG SĨ SẰNG NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN Chuyên ngành: DỊ ỨNG VÀ MIỄN DỊCH Mã số: 62 72 01 09 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. TS. NGUYỄN ĐẶNG DŨNG 2. PGS.TS. NGUYỄN NGỌC MINH HÀ NỘI – 2014
Lời cảm ơn Luận án Tiến si˜ Y học này được hoàn thành nhờ sự hướng dẫn và giúp đỡ tận tình của Quý Thầy Cô tại Học viện Quân y, tập thể y bác si˜ tại Bệnh viện Trung ương Huế; sự quan tâm động viên và giúp đỡ của các đồng nghiệp, bạn hữu và gia đình cùng với sự tham gia của quý bệnh nhân. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn: - Ban Giám đốc, Phòng Sau đại học, Bộ môn Miễn dịch, Thư viện và quý Thầy Cô ở Học viện Quân y - Ban Giám đốc, Ban Chủ nhiệm và tập thể nhân viên các khoa Ngoại Lồng ngực, khoa Gây Mê Hồi sức Tim, khoa Thăm dò Chức năng Tim Mạch, khoa Hóa Sinh, Phòng Tài chính Kế toán, Thư viện, Bệnh viện Trung ương Huế - Ban Giám đốc, tập thể Trung tâm Huyết học Truyền máu, nhất là tập thể khoa Truyền máu thuộc Trung tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế - Thư viện Đại học Y Hà nội, Trung tâm Học liệu Huế, Thư viện Trường đại học Y - Dược Huế Đã tận tình giúp đỡ, giảng dạy và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và nghiên cứu để hoàn thành Luận án này. Đồng thời, tôi xin trân trọng cảm ơn: - GS.TS. Bùi Đức Phú, Giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế, Giám đốc Trung tâm Tim Mạch - Bệnh viện Trung ương Huế - PGS.TS. Nguyễn Duy Thăng, Phó Giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế, Giám đốc Trung tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế - GS.TSKH. Phạm Mạnh Hùng, nguyên Thứ Trưởng Bộ Y tế, Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch - Học viện Quân y - PGS.TS. Lê Văn Đông - Chủ nhiệm Bộ môn Độc học - Phóng xạ Quân sự, nguyên Phó Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch - Học viện Quân y - PGS.TS. Trần Thị Minh Diễm, nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Sinh lý bệnh - Trường Đại học Y - Dược Huế - TS. Lê Quang Thứu - Phó Trưởng Khoa Ngoại Lồng ngực - Bệnh viện Trung ương Huế - Quý Thầy Cô trong và ngoài Học viện Quân y - Những người Thầy và các nhà Khoa học trong và ngoài nước - TS. Nguyễn Văn Hòa - Phó Chủ nhiệm Khoa Y tế Công cộng - Trường Đại học Y - Dược Huế - Quý đồng nghiệp cùng quý bệnh nhân đã trực tiếp hoặc gián tiếp tham gia vào công trình này Đã tận tình giúp đỡ, chỉ dẫn, hiệu chỉnh, cung cấp những tài liệu quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành Luận án. Đặc biệt, tôi xin tỏ lòng tri ân đến PGS.TS. Nguyễn Ngọc Minh - nguyên Giám đốc Trung tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế và TS. Nguyễn Đặng Dũng - Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch - Học viện Quân y là hai Thầy hướng dẫn khoa học đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập, thực hiện và hoàn thành Luận án. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến những người thân trong gia đình, công ơn sinh thành của cha mẹ, đặc biệt vô cùng biết ơn hai mẹ hiền, vợ và hai con đã hết lòng hy sinh, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành Luận án. Hà nội, ngày 12 tháng 9 năm 2014 Đồng Si˜ Sằng
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu và kết quả trình bày trong luận án này là trung thực, chính xác và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận án Đồng Sĩ Sằng
MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ, sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 3 1.1. ĐẶC ĐIỂM MIỄN DỊCH TRONG BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT 3 1.1.1. Đại cƣơng về bệnh tứ chứng Fallot 3 1.1.2. Những thay đổi miễn dịch trong bệnh tứ chứng Fallot và các 5 xét nghiệm theo dõi miễn dịch 1.2. ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT SỬA 8 CHỮA TOÀN PHẦN BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT 1.2.1. Ảnh hƣởng của tuần hoàn ngoài cơ thể đối với đáp ứng viêm 8 toàn thân 1.2.2. Đáp ứng viêm toàn thân đối với tuần hoàn ngoài cơ thể 13 1.2.3. Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật 18 1.3. THAY ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ CYTOKINE TRONG ĐÁP ỨNG 22 VIÊM 1.3.1. Vai trò miễn dịch trong đáp ứng viêm 22 1.3.2. Ức chế miễn dịch trong hội chứng đáp ứng viêm toàn thân 23 1.3.3. Cytokine trong đáp ứng viêm toàn thân 23 1.4. VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHẪU THUẬT 28 1.4.1. Tác dụng dƣợc lý miễn dịch của glucocorticoid 28
1.4.2. Glucocorticoid trong phẫu thuật 28 1.4.3. Glucocorticoid trong phẫu thuật tim mở 29 1.5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG 31 NƢỚC 1.5.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới 31 1.5.2. Tình hình nghiên cứu trong nƣớc 34 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 36 2.1.1. Nhóm bệnh nhân nghiên cứu 36 2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 36 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ 36 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 37 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 37 2.2.3. Chọn mẫu 37 2.2.4. Các biến số nghiên cứu 39 2.2.5. Phƣơng tiện nghiên cứu 54 2.2.6. Quy trình nghiên cứu 58 2.2.7. Xử lý số liệu 61 2.2.8. Vấn đề y đức trong nghiên cứu 63 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 64 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 64 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng 64 3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng 65 3.2. SỰ BIẾN ĐỔI INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN-10 VÀ 70 MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
3.2.1. Sự biến đổi interleukin-6 và interleukin-10 ở nhóm tiến cứu 70 3.2.2. Tƣơng quan của interleukin-6 và interleukin-10 với các đặc 74 điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở nhóm tiến cứu 3.3. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID TRONG 76 PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT 3.3.1. Tác dụng đối với đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật 76 3.3.2. Tác dụng đối với các biến chứng liên quan đến hội chứng 80 đáp ứng viêm toàn thân 3.3.3. Tác dụng đối với một số điều trị sau phẫu thuật liên quan đến 83 đáp ứng viêm toàn thân 3.3.4. Tác dụng đối với các biến chứng khác và diễn biến sau phẫu 85 thuật liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân 3.3.5. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến các biến chứng của hội 89 chứng đáp ứng viêm toàn thân CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 92 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 92 4.1.1. Đặc điểm lâm sàng 92 4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng 95 4.2. SỰ BIẾN ĐỔI INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN-10 VÀ MỐI 99 LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 4.2.1. Sự biến đổi interleukin-6 và interleukin-10 ở nhóm tiến cứu 99 4.2.2. Tƣơng quan của interleukin-6 và interleukin-10 với các đặc 104 điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở nhóm tiến cứu 4.3. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID TRONG 108 PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT 4.3.1. Tác dụng đối với đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật 108
4.3.2. Tác dụng đối với các biến chứng liên quan đến hội chứng 114 đáp ứng viêm toàn thân 4.3.3. Tác dụng đối với một số điều trị sau phẫu thuật liên quan đến 118 đáp ứng viêm toàn thân 4.3.4. Tác dụng đối với các biến chứng khác và diễn biến sau phẫu 121 thuật liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân 4.3.5. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến các biến chứng của hội chứng 124 đáp ứng viêm toàn thân KẾT LUẬN 126 KIẾN NGHỊ 128 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC (xin tham khảo ở file Luận án NCS Đồng Sĩ Sằng - Phụ lục)
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 BC Bạch cầu 2 BCTT Bạch cầu trung tính 3 CARS Compensatory anti-inflammatory response syndrome (hội chứng đáp ứng chống viêm bù) 4 CI Confidence interval (khoảng tin cậy) 5 CRP C- reactive protein (protein phản ứng C) 6 DEXA Dexamethasone 7 FFP Fresh frozen plasma (huyết tƣơng tƣơi đông lạnh) 8 GC Glucocorticoid 9 I/R Ischemia / reperfusion injury (tổn thƣơng thiếu máu cục bộ / tái tƣới máu) 10 ICU Intensive care unit (đơn vị hồi sức cấp cứu) 11 IL Interleukin 12 IκB Inhibitor κB (yếu tố ức chế NF-κB) 13 KGC Không sử dụng glucocorticoid 14 LCOS Low cardiac output syndrome (hội chứng cung lƣợng tim thấp) 15 MD Miễn dịch 16 MODS Multiple organ dysfunction syndrome (hội chứng suy đa tạng) 17 MP Methylprednisolone 18 NF-κB Nuclear factor - κB 19 NKH Nhiễm khuẩn huyết (sepsis) 20 OR Odds ratios (tỷ suất chênh)
TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 21 ROC Receiver – operating characteristics (đƣờng cong ROC) 22 SIRS Systemic inflammatory response syndrome (hội chứng đáp ứng viêm toàn thân) 23 TBS Tim bẩm sinh 24 Th T helper cell (tế bào lympho T hỗ trợ) 25 THNCT Tuần hoàn ngoài cơ thể 26 TNF Tumor necrosis factor (yếu tố hoại tử u) 27 TOF Tetralogy of Fallot (tứ chứng Fallot) 28 Treg Regulatory T cell (tế bào lympho T điều hòa)
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên Bảng Trang 1.1. Các giai đoạn đáp ứng viêm 19 1.2. Định nghĩa thống nhất về các bệnh cảnh lâm sàng dẫn đến suy 20 tạng 1.3. Tác dụng của các cytokin tiền viêm trên hệ thống tạng 28 2.1. Thang điểm Glasgow đánh giá bệnh nhân hôn mê 42 2.2. Các dấu hiệu sống và các biến xét nghiệm theo nhóm tuổi 47 2.3. Các tiêu chuẩn suy tạng 48 2.4. Hệ thống điểm suy tạng 49 3.1. Đặc điểm chung trƣớc phẫu thuật 64 3.2. Đặc điểm chung trong phẫu thuật 65 3.3. Phân suất tống máu thất trái trƣớc và sau phẫu thuật 65 3.4. Các biến số hồng cầu trƣớc và sau phẫu thuật 66 3.5. Các biến số cầm máu trƣớc và sau phẫu thuật 67 3.6. Các biến số khí máu sau phẫu thuật 68 3.7. Các biến số hóa sinh trƣớc và sau phẫu thuật 69 3.8. IL-6 và IL-10 trƣớc và sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 70 3.9. So sánh IL-6 và IL-10 trƣớc và sau phẫu thuật trong mỗi nhóm 71 3.10. So sánh IL-6 và IL-10 trƣớc và sau phẫu thuật ở nhóm tiến 71 cứu (test U Mann Whitney) 3.11. So sánh IL-6 và IL-10 trƣớc và sau phẫu thuật (test Wilcoson) 72 3.12. IL-6 và IL-10 sau phẫu thuật của các nhóm SIRS và MODS ở 74 nhóm tiến cứu 3.13. Tƣơng quan của IL-6, IL-10 trƣớc phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 74 3.14. Tƣơng quan của IL-6, IL-10 sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 75 3.15. Đặc điểm chung về sốt ở nhóm tiến cứu 76
Bảng Tên Bảng Trang 3.16. Sự biến đổi CRP trƣớc và sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 78 3.17. Đặc điểm SIRS sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 79 3.18. Đặc điểm MODS 80 3.19. Đặc điểm nhiễm trùng sau phẫu thuật 81 3.20. Các loại nhiễm trùng sau phẫu thuật 81 3.21. Tỷ lệ tử vong do MODS 82 3.22. Một số thuốc điều trị sau phẫu thuật liên quan đến viêm và 83 suy tạng 3.23. Sử dụng thuốc trợ tim mạch sau phẫu thuật 84 3.24. Máu và chế phẩm máu sau phẫu thuật (mL) 84 3.25. Đặc điểm chảy máu sau phẫu thuật 85 3.26. Dẫn lƣu ngực sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 86 3.27. Hội chứng cung lƣợng tim thấp 86 3.28. Một số biến chứng khác liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân 87 3.29. Thời gian thở máy, thời gian nằm hồi sức và thời gian nằm viện 87 3.30. Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ MODS 89 3.31. Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng 90 3.32. Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ tử vong 90 3.33. Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố nguy cơ MODS 91 3.34. Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng 91 3.35. Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố nguy cơ tử vong 91
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1. Tỷ lệ bệnh nhân tứ chứng Fallot theo giới 64 3.2. Chiều hƣớng biến đổi IL-6 và IL-10 trƣớc và sau phẫu 72 thuật theo trung vị 3.3. Phân nhóm nồng độ IL-6 sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 73 3.4. Phân nhóm nồng độ IL-10 sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 73 3.5. Sự biến đổi nhiệt độ hàng ngày ở nhóm tiến cứu 76 3.6. Sự biến đổi bạch cầu hàng ngày 77 3.7. Phân nhóm nồng độ CRP sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 78 3.8. Sự biến đổi điểm SIRS hàng ngày ở nhóm tiến cứu 79 3.9. Đƣờng cong ROC điểm MODS và tử vong ở nhóm tiến cứu 80 3.10. Các biến chứng liên quan đến SIRS 82 3.11. Dẫn lƣu ngực 6 giờ đầu sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 85 3.12. Thời gian nằm hồi sức 88
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ Tên sơ đồ Trang 1.1. Hoạt hóa đông máu, viêm và tiêu sợi huyết do tuần hoàn 10 ngoài cơ thể và phẫu thuật 1.2. Sơ đồ tóm tắt đáp ứng viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể 13 1.3. Đáp ứng viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể và phẫu thuật 15 1.4. Sự hoạt hóa con đƣờng “cổ điển” NF-κB trong viêm 16 1.5. Vai trò của thận trong nhiễm khuẩn huyết và MODS 17 1.6. Một số chiến lƣợc chống viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể 18 1.7. Sự tiến triển của đáp ứng viêm 21 1.8. Mô hình tổn thƣơng đối với SIRS, CARS và MODS 22 2.1. Sơ đồ nghiên cứu 40 2.2. Nghiệm pháp miễn dịch hóa phát quang định lƣợng 57
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tứ chứng Fallot là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh tim bẩm sinh có tím, chiếm tỷ lệ từ 3,5 - 7 % trong tất cả bệnh tim bẩm sinh. Nếu không đƣợc điều trị, tứ chứng Fallot có thể dẫn đến nhiều biến chứng. Hiện nay, phẫu thuật sửa chữa toàn phần là biện pháp tối ƣu để điều trị bệnh lý này [25], [35], [42]. Phẫu thuật tim với sự hỗ trợ của tuần hoàn ngoài cơ thể có thể gây ra đáp ứng viêm toàn thân cấp tính và trong nhiều trƣờng hợp dẫn đến hội chứng đáp ứng viêm toàn thân [53], [93], [130]. Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân sau tuần hoàn ngoài cơ thể đƣợc cho là yếu tố quyết định chính của các biến chứng và tử vong sau phẫu thuật [18], [135], [165]. Hội chứng này đƣợc đặc trƣng bởi tăng bạch cầu, tăng tính thấm mao mạch, phù gian bào, rối loạn huyết động và góp phần vào nhiều biến chứng hậu phẫu bao gồm rối loạn chức năng cơ tim nhƣ hội chứng cung lƣợng tim thấp, suy hô hấp, suy thận, chảy máu sau phẫu thuật, và cuối cùng là suy đa tạng [62], [118], [128], [130]. Những nghiên cứu gần đây cho thấy hệ miễn dịch đóng vai trò quan trọng đối với sự tiến triển của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân [143]. Phẫu thuật và chấn thƣơng là một trong những nguyên nhân ảnh hƣởng nặng nề đến các đáp ứng miễn dịch tự nhiên và thích ứng, cả đáp ứng tiền viêm và chống viêm bao gồm các cytokine [91], [107]. Cân bằng cytokine là yếu tố quyết định đối với sự tiến triển của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân [43], [103], [171]. Đồng thời, các đáp ứng cytokine còn có liên quan đến đông máu và chảy máu ở nhiều bệnh cảnh phẫu thuật [113]. Trong phẫu thuật, cytokine tiền viêm interleukin-6 là một dấu ấn của sự tổn thƣơng và phá hủy mô. Trái lại, interleukin-10 là cytokine chống viêm có tác dụng ức chế mạnh sự sản xuất các cytokine tiền viêm [152]. Tác động của interleukin-6 và interleukin-10 ở bệnh nhân phẫu thuật tim là quan trọng và có liên quan đến tình trạng đáp ứng miễn dịch và kết quả hậu phẫu
2 [183]. Đồng thời, hiện nay IL-6 và IL-10 đƣợc cho là những chất trung gian dự đoán hàng đầu của đáp ứng viêm sau tuần hoàn ngoài cơ thể [70]. Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân, nhiễm trùng và hội chứng suy đa tạng góp phần đáng kể vào tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật ở các đơn vị hồi sức cấp cứu. Do đó, các liệu pháp hƣớng đến điều hoà hội chứng đáp ứng viêm toàn thân hoặc ngăn chặn hội chứng đáp ứng chống viêm bù sẽ có lợi hơn việc điều trị hội chứng suy đa tạng khi nó đã xảy ra [58], [107], [171], [199]. Để làm giảm đáp ứng viêm này, nhiều chiến lƣợc điều trị bao gồm các chiến lƣợc dựơc lý và kỹ thuật đã đƣợc khuyến cáo [46], [182]. Trong số các thuốc, glucocorticoid là thuốc chống viêm đƣợc ƣu tiên chọn lựa, trong đó dexamethasone và methylprednisolone là hai thuốc đƣợc sử dụng nhiều nhất. Mặc dù sử dụng glucocorticoid trong phẫu thuật tim đang là vấn đề bàn cãi nhƣng việc sử dụng glucocorticoid trƣớc phẫu thuật đã đƣợc chứng tỏ có tác dụng cải thiện đáp ứng viêm, cải thiện chức năng tạng sau phẫu thuật và các kết quả lâm sàng [38], [95], [130], [182]. Qua thực tế công tác, chúng tôi nhận thấy mặc dù đã có nhiều cải tiến về kỹ thuật phẫu thuật và điều trị hậu phẫu nhƣng nhóm tứ chứng Fallot biểu hiện chảy máu nặng sau phẫu thuật chiếm đến 70% trƣờng hợp [21], một số trƣờng hợp theo dõi hồi sức kéo dài và thậm chí tử vong. Vì vậy, để góp phần dự phòng các biến chứng sau phẫu thuật ở bệnh nhân tứ chứng Fallot đƣợc phẫu thuật sửa chữa toàn phần, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu biến đổi một số cytokine và vai trò của glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần” với hai mục tiêu: 1. Xác định sự biến đổi interleukin-6, interleukin-10 và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần. 2. Đánh giá tác dụng của glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần.
3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. ĐẶC ĐIỂM MIỄN DỊCH TRONG BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT 1.1.1. Đại cƣơng về bệnh tứ chứng Fallot Tứ chứng Fallot (TOF) đƣợc Etienne Louis Arthur Fallot mô tả đầy đủ vào năm 1888, là bệnh tim bẩm sinh (TBS) có tím thƣờng gặp [35]. Theo các tác giả nƣớc ngoài, TOF chiếm tỉ lệ 3,5 - 7 % trong tất cả các bệnh TBS [35], [42], [157]. Tại Việt Nam, hai nghiên cứu cho thấy TOF chiếm tỷ lệ từ 10 - 22,7% trong các bệnh TBS [22], [27]. 1.1.1.1. Nguyên nhân Mặc dù có rất nhiều tác nhân nhƣng phần lớn bệnh TBS khó xác định nguyên nhân, nhiều trƣờng hợp có liên quan đến di truyền. Hầu hết các trƣờng hợp có sự tƣơng tác giữa các thành phần gen và môi trƣờng [42]. 1.1.1.2. Sinh lý bệnh và các thể bệnh Tứ chứng Fallot - Đặc điểm sinh lý bệnh TOF: hai đặc điểm sinh lý bệnh quan trọng của TOF là quá tải áp lực thất phải và luồng thông (shunt) phải - trái đóng vai trò quyết định tình trạng rối loạn huyết động và bệnh cảnh lâm sàng [2], [42]. - Thể điển hình TOF: gồm 4 bất thƣờng đặc trƣng về giải phẫu bao gồm thông liên thất, hẹp động mạch phổi, động mạch chủ cƣỡi lên vách liên thất và phì đại thất phải (hình 1 - phụ lục 2) [2], [35], [48]. - Các thể khác: bao gồm các thể lâm sàng đặc biệt nhƣ thể không tím, thể không có van động mạch phổi, và các bất thƣờng phối hợp nhƣ thông liên nhĩ, tuần hoàn phụ chủ phổi, còn ống động mạch, [42], [48], [157]. 1.1.1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh tứ chứng Fallot - Lâm sàng: biểu hiện lâm sàng tùy vào độ nặng của hẹp dòng máu lên phổi bao gồm tím, ngón tay dùi trống, cơn khó thở, [2], [42], [48].
4 - Cận lâm sàng: + Công thức máu: biểu hiện đa hồng cầu; khi số lƣợng hồng cầu tăng > 6,5 triệu/mm3, bệnh nhân dễ có nguy cơ tắc mạch [2], [25]. + Cầm máu: mức độ bất thƣờng huyết học ở bệnh TBS có tím tỉ lệ với mức độ đa hồng cầu, khi hematocrit > 60% thƣờng có bất thƣờng cầm máu. Các rối loạn này có thể dẫn đến chảy máu nặng sau phẫu thuật [25], [119]. - Các bất thường khác: bệnh TOF còn nhiều bất thƣờng khác trên sinh hóa, X quang, điện tâm đồ, [2], [42], [48]. 1.1.1.4. Tiến triển tự nhiên của bệnh tứ chứng Fallot và điều trị - Tiến triển tự nhiên: nếu không đƣợc điều trị, TOF có thể dẫn đến nhiều biến chứng do hậu quả của shunt phải - trái và tỷ lệ tử vong cao do cơn thiếu oxy cấp, viêm phổi, viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, huyết khối [2], [42], [48]. - Điều trị: + Bệnh TOF có thể đƣợc điều trị bằng nội khoa, các thủ thuật nội tim mạch, phẫu thuật tạm thời cầu nối chủ - phổi, Tuy nhiên, phẫu thuật sửa chữa toàn phần là biện pháp tối ƣu để điều trị bệnh TOF [2], [35], [157]. + Chỉ định phẫu thuật: tùy vào độ nặng của bệnh. Một số tác giả khuyến cáo chỉ định phẫu thuật sửa chữa toàn phần ở mọi lứa tuổi bao gồm trẻ sơ sinh. Một số tác giả khác khuyến cáo tuổi phẫu thuật tối ƣu từ 3 - 6 tháng [35], [157]. + Mục đích của phẫu thuật sửa chữa toàn phần TOF là đóng lỗ thông liên thất và mở rộng đƣờng ra thất phải bằng miếng vá màng ngoài tim [42]. + Phƣơng pháp phẫu thuật: mở thất phải là phƣơng pháp chuẩn, tuy nhiên những cải tiến của đƣờng mở nhĩ phải/động mạch phổi đã mang lại hiệu quả đối với những kết quả sớm và trung hạn (middle-term) và giảm các nguy cơ dài hạn của đƣờng mở thất phải (hình 2 - phụ lục 2) [35], [42]. Việc chọn đƣờng phẫu thuật tùy vào đặc điểm bệnh nhân và quyết định của phẫu thuật viên [25], [32]. Tuy nhiên, ngƣời ta đã nhấn mạnh điều quan trọng là diễn biến kết quả theo thời gian và sẽ rõ hơn nếu theo dõi dài hạn vì
5 những kết quả ngay sau phẫu thuật không khác biệt về mặt thống kê giữa hai phƣơng pháp phẫu thuật mặc dù phƣơng pháp mở nhĩ phải/động mạch phổi có phần tốt hơn tùy theo nghiên cứu [32], [86], [105]. + Diễn biến sau phẫu thuật: với diễn biến sau phẫu thuật không biến chứng, bệnh nhân thƣờng xuất viện trong vòng 1 tuần [35]. Nói chung, diễn biến sau phẫu thuật thƣờng đƣợc phân thành 2 giai đoạn: giai đoạn sớm (từ 24 - 72 giờ) và giai đoạn muộn: từ khi ra khỏi phòng hồi sức (ICU) đến khi ra viện [84], [153]. Ngoài ra, các nghiên cứu còn theo dõi dài hạn sau khi ra viện [25], [32]. 1.1.1.5. Các biến chứng sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần tứ chứng Fallot Hậu phẫu của bệnh nhân TOF có tím phức tạp hơn nhóm không tím. Tỷ lệ biến chứng sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần TOF từ 20 - 40% [117]. - Các biến chứng sớm + Hội chứng sau mở quanh tim (postpericardiotomy syndrome) [90]. + Hội chứng cung lƣợng tim thấp (LCOS), suy thất phải, loạn nhịp, suy hô hấp, suy thận, chảy máu, nhiễm trùng, [8], [14], [81], [123]. + Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) hay Hội chứng sau tuần hoàn ngoài cơ thể (THNCT) (Post-pump syndrome hoặc post-perfusion syndrome) dùng để chỉ khái niệm đáp ứng viêm toàn thân (whole body inflammatory response) đối với THNCT [82], [126], [130]. + Hội chứng suy đa tạng (MODS) [172] + Tử vong: tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần TOF giảm đáng kể, một số cơ sở có tỷ lệ sống sau phẫu thuật gần 100% [25], [35], [157]. - Các biến chứng muộn: rối loạn chức năng thất phải, loạn nhịp, hở van động mạch phổi, hở van động mạch chủ, giãn thất phải, [8], [25], [42]. 1.1.2. Những thay đổi miễn dịch trong bệnh tứ chứng Fallot và các xét nghiệm theo dõi miễn dịch Một số bệnh nhân TOF có biểu hiện thiếu hụt miễn dịch (MD) nhƣ giảm tế bào lympho T [137], [157]. Tuy nhiên, đặc điểm MD của bệnh TOF thƣờng đƣợc nghiên cứu cùng với các bệnh TBS khác [77], [106], [140].
6 1.1.2.1. Đại cương về hệ miễn dịch Hệ MD gồm hai hệ MD tự nhiên và thích ứng tác động qua lại ở nhiều mức độ và liên hệ mật thiết với hệ thần kinh - nội tiết [55], [78], [107]. Chấn thƣơng và đại phẫu nhƣ phẫu thuật tim mở có ảnh hƣởng nặng nề đối với hệ MD, làm mất tính đồng bộ với biểu hiện đáp ứng viêm lan rộng. Sau pha tiền viêm đầu tiên là pha ức chế MD qua trung gian hệ MD thích ứng [78], [82], [148]. Mức độ đáp ứng này phụ thuộc vào tác nhân, độ nặng tổn thƣơng và các yếu tố nội tại nhƣ tuổi, giới, bệnh phối hợp và di truyền [78]. 1.1.2.2. Đặc điểm miễn dịch ở bệnh tim bẩm sinh - Đặc điểm miễn dịch trước phẫu thuật + Đặc điểm chung: trẻ bị TBS nhạy cảm với nhiễm trùng, nhất là đƣờng hô hấp. Tế bào lympho T hỗ trợ (Th) giảm và tế bào T ức chế tăng ở bệnh TBS. Tế bào B tăng ở nhóm TBS có tím [2], [48], [106]. + Những thay đổi về cytokine ở bệnh tim: nồng độ interleukin (IL)-6 trƣớc phẫu thuật ở trẻ sơ sinh cao hơn trẻ lớn tuổi. Sự tổng hợp IL-6, yếu tố hoại tử u (TNF)-α và IL-10 cũng nhƣ sự chuyển dịch vị trí yếu tố phiên mã NF-κB trong cơ tim ở một số trẻ TBS cho thấy có sự hoạt hóa viêm cơ tim trƣớc phẫu thuật. Tuy nhiên, đáp ứng viêm sau phẫu thuật tim mở ở trẻ sơ sinh và trẻ lớn dƣờng nhƣ có cùng mức độ [33]. - Đặc điểm miễn dịch sau phẫu thuật Trẻ phẫu thuật tim mở thƣờng bị cắt một phần hoặc toàn bộ tuyến ức [25], [77], [110]. Đáp ứng MD dịch thể và tế bào bị ức chế sau hầu hết các thủ thuật ngoại khoa. Phẫu thuật tim mở gây ra nhiều biến đổi MD hơn bất kỳ các phẫu thuật khác do chấn thƣơng phẫu thuật nặng nề, THNCT và tình trạng ức chế MD ở những bệnh nhân này [140]. + Đặc điểm miễn dịch sớm sau phẫu thuật: ức chế MD tạm thời và mất cân bằng Th1/Th2 với sự chuyển hƣớng Th2 [46]. Giảm globulin MD sau phẫu thuật tim mở có thể do tạo phức hợp MD với nội độc tố máu hoặc do
7 hòa loãng máu [126], [140]. Tăng bạch cầu trung tính (BCTT) nhƣng giảm tế bào lympho xuất hiện trong giai đoạn sớm sau phẫu thuật [97]. Sự giảm tế bào lympho kéo dài từ 3 - 7 ngày sau phẫu thuật. Bạch cầu (BC) giảm số lƣợng, tổn thƣơng khả năng thực bào và giảm đáp ứng MD qua trung gian tế bào làm tăng nguy cơ nhiễm trùng sau phẫu thuật [181], [185]. + Đặc điểm miễn dịch muộn sau phẫu thuật: Trẻ bị cắt toàn bộ tuyến ức gây giảm toàn bộ tế bào lympho T (CD4+ và CD8+) nhƣng không ảnh hƣởng đến tế bào lympho B [30], [77], [110]. Trái lại, BCTT ở ngoại vi cao hơn có ý nghĩa cho thấy tăng tính MD tự nhiên nhƣng giảm tính MD thích ứng. Tế bào T trƣởng thành ở ngoài tuyến ức, ít hiệu quả đối với tế bào TCD4 so với TCD8 [77]. Do đó, Kurobe (2013) đã khuyến cáo nên để lại một phần tuyến ức khi phẫu thuật ở trẻ bú sữa mẹ để duy trì tính miễn dịch bảo vệ [110]. 1.1.2.3. Các xét nghiệm miễn dịch - Định lƣợng globuline MD huyết thanh, theo dõi khả năng MD (tế bào mô-nô CD14+ biểu hiện HLA-DR+ hoặc khả năng tiết TNF-α ex vivo hoặc tế bào T biểu hiện cytokine typ 2, hoặc IL-10), các dấu hiệu viêm (protein phản ứng C [CRP], TNF-α, IL-6 và IL-8 huyết thanh), các dấu hiệu tổn thƣơng mô (IL-6 và IL-8 huyết thanh) và các dấu hiệu nhiễm trùng (procalcitonin huyết thanh) [177] hoặc phối hợp với các xét nghiệm đông máu [136]. - Tỷ lệ IL-6/IL-10 hoặc IL-10/TNF-α phản ánh sự cân bằng phản ứng viêm và thƣờng đƣợc sử dụng để theo dõi đáp ứng viêm và tiên lƣợng [7], [108], [183]. - Mặc dù có nhiều xét nghiệm theo dõi chức năng MD, nhƣng các dấu ấn viêm sớm đáng tin cậy để dự đoán tình trạng đe dọa tính mạng đang còn thiếu [176]. Do đó, việc định lƣợng cytokine tiền viêm và chống viêm trong huyết tƣơng đã trở nên ngày càng quan trọng ở các đơn vị ICU [107].
8 1.2. ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT 1.2.1. Ảnh hƣởng của tuần hoàn ngoài cơ thể đối với đáp ứng viêm toàn thân 1.2.1.1. Tuần hoàn ngoài cơ thể Công nghệ THNCT ngày càng phát triển và cải tiến từ khi áp dụng lâm sàng đầu tiên. Tuy nhiên, hiện nay hệ thống THNCT chuẩn (sơ đồ 1 - phụ lục 2) vẫn đƣợc sử dụng rộng rãi thƣờng quy trên toàn thế giới [81], [128], [198]. - Nguyên lý hoạt động Máy THNCT thay chức năng tim phổi cho phép phẫu thuật tim và mạch máu lớn trong khi tim ngừng đập. Máu từ các tĩnh mạch lớn theo các dây dẫn đổ về máy THNCT; ở đây, máu đƣợc trao đổi O2, CO2 và cuối cùng có thành phần tƣơng tự nhƣ máu đi qua phế nang. Máu đã “động mạch hóa” đƣợc đƣa vào cơ thể qua động mạch chủ hoặc động mạch đùi để duy trì áp lực động mạch trong giai đoạn tim phổi ngừng hoạt động [13], [198]. Để cải thiện huyết động, máu thƣờng đƣợc pha loãng với thể tích hồng cầu khoảng 25%. Hạ thân nhiệt khoảng 32oC để bảo đảm oxy hoá tổ chức. Heparin 2 - 3 mg/kg ngăn ngừa sự hoạt hoá đông máu trong THNCT. Về sau, heparin đƣợc trung hoà bằng protamin, đề phòng tổn thƣơng cơ tim bằng dung dịch liệt tim lạnh 4 - 80C [13], [198]. - Một số thuốc sử dụng trong phẫu thuật tim + Heparin: heparin chuẩn đƣợc sử dụng thƣờng quy vì hiệu quả, có thể trung hòa ngay, dung nạp tốt và không đắt tiền. + Protamin: liều protamin để trung hòa heparin là 1 mg / 1 mg. + Các thuốc chống tiêu sợi huyết * Nhóm tổng hợp: gồm acid ε-aminocaproic và acid tranexamic * Nhóm tự nhiên: aprotinin là chất ức chế không đặc hiệu của các serine protease liên quan đến đông máu và viêm [13], [198]. + Kháng sinh dự phòng + Các thuốc khác: glucocorticoid (GC), chất chống oxy hóa, [181].
9 - Máu và các chế phẩm máu Phẫu thuật tim mở có tỷ lệ truyền máu cao nhất vì chảy máu sau phẫu thuật [113]. Truyền máu là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với tỷ lệ biến chứng và tử vong trong phẫu thuật tim và đa chấn thƣơng [79]. Tác dụng điều biến MD liên quan đến truyền máu gây ra nhiều hậu quả lâm sàng [114]. 1.2.1.2. Những tác động của tuần hoàn ngoài cơ thể - Hạ nhiệt và thời gian tuần hoàn ngoài cơ thể Hạ nhiệt là điều kiện kỹ thuật cần thiết đối với phẫu thuật tim mở. Hạ nhiệt dẫn đến bệnh lý đông máu do ức chế ngƣng tập tiểu cầu. Hạ nhiệt trung bình cải thiện tình trạng dung nạp thiếu máu và sự hoạt hóa viêm [182], [198]. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã chứng tỏ các mức độ hạ nhiệt khác nhau ít hoặc không ảnh hƣởng đến SIRS và tổn thƣơng tạng sau phẫu thuật tim mở [74], [163], [182]. Trái lại, chấn thƣơng phẫu thuật, gây mê và tƣới máu tạng không bình thƣờng là những yếu tố quan trọng gây ra sự hoạt hóa viêm [74]. Thời gian THNCT có ảnh hƣởng đến cơ thể. Nó gây ra đáp ứng viêm toàn thân qua sự hoạt hóa bổ thể và tổn thƣơng tiểu cầu. Thời gian THNCT càng dài, đáp ứng viêm càng nặng [184]. Đồng thời, thời gian THNCT và thời gian kẹp động mạch chủ có liên quan với tăng mức chemokin và hoạt hóa BC. Điều đó chứng tỏ rằng các thời gian này càng ngắn càng tốt để tránh đáp ứng viêm quá mức và các tác dụng bất lợi khác trên lâm sàng [74]. - Cầm máu và chảy máu sau phẫu thuật tim mở + Cầm máu Hệ thống cầm máu gồm 4 thành phần hợp nhất bao gồm hệ đông máu, tế bào nội mạch và các protein điều hòa, tiểu cầu và tiêu sợi huyết. Phẫu thuật tim mở dẫn đến sự hoạt hóa lan rộng hệ thống đông máu và tiêu sợi huyết [13], [161]. THNCT cũng gây ra đáp ứng tiền viêm nặng và ngƣời ta đã biết rõ sự tác động qua lại giữa hệ đông máu và viêm (sơ đồ 1.1) [72], [195]. Chống đông bằng heparin chuẩn không ức chế hoàn toàn sự hình thành thrombin và tiêu thụ các yếu tố đông máu [72], [73]. Thrombin và fibrin này
10 không đáp ứng với vết thƣơng nhƣng đại diện cho sự rối loạn điều hòa của hệ đông máu đƣợc gọi là thrombin và fibrin “không cầm máu” (nonhemostatic) và có thể dẫn đến hậu quả bệnh lý đông máu tiêu thụ, chảy máu, [161]. Rối loạn đông máu sau THNCT đặc trƣng bởi giảm các yếu tố đông máu và các yếu tố ức chế tiêu sợi huyết, hoạt hóa đông máu (tạo dƣ thừa thrombin), hoạt hóa tiêu sợi huyết, giảm cả số lƣợng và chất lƣợng tiểu cầu [198]. Trẻ em dễ bị những tác dụng bất lợi của phẫu thuật và THNCT đối với cầm máu. Hậu quả là chảy máu nặng, truyền nhiều máu và diễn biến hậu phẫu nặng nề [72]. THNCT Hoạt hóa tiếp xúc Yếu tố XII VIÊM Tiểu cầu Yếu tố VII Yếu tố mô Chấn thƣơng phẫu thuật Sơ đồ 1.1. Hoạt hóa đông máu, viêm và tiêu sợi huyết do tuần hoàn ngoài cơ thể và phẫu thuật * Nguồn: theo Eaton M. P. (2010) [72] và Ravat F. (2011) [199] + Sự tác động qua lại giữa viêm và đông máu Tổn thƣơng làm cho bệnh nhân rơi vào cả hai tình trạng SIRS và rối loạn đông máu (tăng hoặc giảm đông máu), đồng thời có sự đáp ứng hiệp đồng giữa viêm và đông máu [136], [195]. Các yếu tố khởi phát viêm nhƣ chấn thƣơng dẫn đến tổng hợp nhiều cytokine bao gồm TNF-α, IL-1, IL-6 và
11 IL-8. Các cytokine này hoạt hóa chuỗi phản ứng đông máu bằng cách làm tăng biểu hiện yếu tố mô (tissue factor) ở các tế bào quanh mạch máu, tế bào nội mạch và tế bào mô-nô. Ngƣợc lại, đông máu cũng có thể khởi phát viêm. Khi thrombin gắn với thụ thể của nó sẽ khởi phát sự phiên mã gen viêm phụ thuộc NF-κB ở tế bào nội mạch. Yếu tố mô cũng có thể gây biểu hiện gen các cytokine tiền viêm ở tế bào mô-nô (sơ đồ 2 - phụ lục 2) [136], [199]. Vì vậy, mối liên kết chặt chẽ giữa đông máu và viêm (thông qua nội mạch) góp phần vào suy đa tạng qua trung gian đáp ứng viêm toàn thân [126]. + Chảy máu sau phẫu thuật tim Chảy máu sau phẫu thuật là một trong những biến chứng thƣờng gặp nhất sau phẫu thuật tim, có liên quan với nhiều biến chứng khác bao gồm nhiễm trùng, hội chứng suy hô hấp cấp, suy thận và tử vong. Khái niệm chảy máu sau phẫu thuật khác nhau tùy theo tác giả. Khoảng 20% bệnh nhân có chảy máu bất thƣờng sau phẫu thuật và 3 - 5% phải phẫu thuật lại [16], [60]. Vì vậy, việc ức chế hiệu quả quá trình sinh thrombin trong THNCT sẽ làm giảm đáp ứng viêm đối với THNCT và ngƣợc lại, những can thiệp nhằm làm giảm đáp ứng viêm có thể cải thiện cầm máu [72]. - Ảnh hưởng đến hệ miễn dịch Phẫu thuật tim mở gây ra đáp ứng viêm toàn thân phức tạp, khởi động hệ thống MD và nội tiết do đáp ứng viêm cấp. Đáp ứng viêm phức tạp này gây ra tình trạng ức chế MD tạm thời, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng bệnh viện ở trẻ em phẫu thuật tim mở [81], [185], [198]. + Bạch cầu Khởi đầu, số lƣợng BC giảm do hòa loãng máu. Tuy nhiên, sau đó BC gia tăng cả số lƣợng và hoạt tính trong và sau THNCT. THNCT hoạt hóa cả 3 loại BC: BCTT, tế bào mô-nô và tế bào lympho [81], [181], [198]. * BCTT: ngay khi bắt đầu THNCT, BCTT hoạt hóa giải phóng nhiều enzym độc tế bào nhƣ các protease, các gốc tự do, các cytokine tiền viêm và các
12 chất trung gian viêm. Sự hoạt hóa BC đóng vai trò quan trọng trong phản ứng viêm sau phẫu thuật do tƣơng tác với tế bào nội mạch. Tuy nhiên, việc sử dụng màng lọc BC nhằm giảm đáp ứng viêm vẫn còn đang bàn cãi [126], [181], [198]. * Tế bào B, T và tế bào giết tự nhiên: toàn bộ tế bào lympho (Th, B, ) giảm qua quá trình THNCT và kéo dài 3 - 7 ngày sau phẫu thuật. Giảm số lƣợng tế bào lympho, mất cân bằng Th1/Th2 kết hợp với tổn thƣơng chức năng thực bào, ức chế khả năng trình diện kháng nguyên và tổng hợp IL-1 của đại thực bào dẫn đến giảm đáp ứng MD qua trung gian tế bào làm cho bệnh nhân nhạy cảm với nhiễm trùng sau phẫu thuật [114], [181], [198]. * Tế bào mô-nô: bị hoạt hóa bởi THNCT nhƣng chậm hơn, sự hoạt hóa tối đa xảy ra vài giờ sau THNCT. Khi hoạt hóa, tế bào mô-nô sản xuất nhiều cytokine tiền viêm và chống viêm, mức cao nhất xảy ra vài giờ sau THNCT gợi ý tác động của chúng rất lớn trong giai đoạn đầu sau phẫu thuật. Tế bào mô-nô cũng đóng vai trò quan trọng đối với cầm máu trong phẫu thuật tim, vừa độc lập vừa phối hợp với tiểu cầu [81], [181]. + Các thành phần tế bào và chất trung gian viêm khác Các loại tế bào khác bao gồm hồng cầu (biến chất, mất khả năng biến dạng, dễ vỡ gây tan máu trong lòng mạch), tiểu cầu, tế bào nội mạch đều bị ảnh hƣởng của THNCT. Tế bào nội mạch đóng nhiều vai trò trong đáp ứng viêm đối với THNCT. Đồng thời, hệ thống bổ thể cũng bị hoạt hóa và tăng các chất trung gian viêm nhƣ prostaglandin E2, elastase, [81], [181], [198]. + Các cytokine: trình bày ở phần Đáp ứng cytokine đối với THNCT (mục 1.3.3.2. Cytokine viêm). - Các ảnh hưởng khác + Tổn thương thiếu máu cục bộ / tái tưới máu (I/R): chủ yếu qua trung gian sự tƣơng tác giữa BC và tế bào nội mạch [181]. Khi thiếu máu cơ tim kéo dài, các cytokine tiền viêm IL-6 và IL-8 cũng tăng theo [126]. + Nội độc tố máu (endotoxemia): đƣợc cho là hậu quả của thiếu máu ruột trong THNCT và là yếu tố chính gây ra SIRS [181]. Tuy nhiên, mức nội độc tố cao có liên quan đến sự ức chế cơ tim sau phẫu thuật và thiếu kháng thể trung hòa nội độc tố đi kèm với các biến chứng nặng hơn [126].
13 - Ảnh hưởng của tuần hoàn ngoài cơ thể trong phẫu thuật tim trẻ em Kiểm soát THNCT trong phẫu thuật tim trẻ em tùy theo tuổi, trọng lƣợng và bệnh lý. Trẻ sơ sinh và trẻ bú sữa mẹ thuộc nhóm phẫu thuật nguy cơ cao. Thể tích nhỏ máu tiếp xúc với diện rộng bề mặt nhân tạo gây tăng kịch phát chuỗi phản ứng viêm và đông máu. Chỉ định lọc máu khi có biến động thể dịch, tình trạng viêm, THNCT kéo dài (> 3 giờ) [108], [198]. Lọc máu trong quá trình THNCT ở trẻ sơ sinh và trẻ em đƣợc chỉ định để làm giảm phù hậu phẫu và làm giảm cƣờng độ đáp ứng viêm đối với THNCT [198]. Việc lọc máu làm giảm lƣợng dịch thừa nhƣng cũng loại bỏ các chất trung gian viêm bao gồm các cytokine và bổ thể, nhờ đó cũng giới hạn chuỗi các biến cố viêm dẫn đến sự phục hồi sớm sau phẫu thuật [37], [180]. 1.2.2. Đáp ứng viêm toàn thân đối với tuần hoàn ngoài cơ thể Đáp ứng viêm đối với THNCT gồm 2 pha: “pha sớm” và “pha muộn”. Pha sớm xảy ra do máu tiếp xúc với bề mặt nhân tạo (hình 3 - phụ lục 2) và pha muộn do tổn thƣơng I/R và nội độc tố máu (sơ đồ 1.2) [181], [195]. Các thành phần tham gia vào đáp ứng viêm đối với THNCT Pha sớm Pha muộn “hoạt hóa tiếp xúc” Tổn thƣơng I/R Độc tố máu TẾ BÀO DỊCH THỂ PHỤ THUỘC BC - Hoạt hóa bổ Tƣơng tác BC-nội thể - Tế bào nội - Tiếp xúc mạch - Giải phóng mạch - Đông máu (nội KHÔNG PHỤ cytokine - BCTT sinh - ngoại THUỘC BC - Các loại O2 phản - Giải phóng - Tế bào mô - nô sinh) ứng oxit nitric - Tế bào lympho - Bổ thể - Chất chuyển hóa -Tăng tiêu thụ - Tiểu cầu - Tiêu sợi huyết axit arachidonic O2 - Giải phóng cytokine Sơ đồ 1.2. Sơ đồ tóm tắt đáp ứng viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể * Nguồn: theo Warren O. J. (2009) [181]
14 1.2.2.1. Hai pha đáp ứng viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể - Pha sớm: xảy ra khi bắt đầu THNCT do các thành phần máu tiếp xúc với bề mặt vòng THNCT dẫn đến hoạt hóa 5 hệ thống protein huyết tƣơng (hệ tiếp xúc, đông máu nội sinh - ngoại sinh, tiêu sợi huyết và bổ thể) và 5 thành phần tế bào (tế bào nội mạch, tế bào lympho, mô-nô, BC và tiểu cầu). Vai trò của 5 hệ protein và 5 nhóm tế bào này phức tạp, đan xen lẫn nhau và chƣa đƣợc hiểu đầy đủ. Hậu quả dẫn đến đáp ứng viêm toàn thân và các biến chứng nhƣ bệnh lý đông máu, phù tổ chức và suy tạng tạm thời [13], [181], [195]. - Pha muộn: khi THNCT kéo dài, sự hoạt hóa các thành phần thể dịch và tế bào ban đầu sẽ giảm xuống nhờ sự hấp phụ các protein lên bề mặt vòng THNCT làm cho bề mặt này trở nên phù hợp sinh học hơn. Tuy nhiên, pha muộn thứ hai của đáp ứng viêm xảy ra do tổn thƣơng I/R trong và sau THNCT và nội độc tố máu từ phổ khuẩn ruột [181], [195]. 1.2.2.2. Đặc điểm chung của đáp ứng viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể - Cơ chế chung: các cơ chế hoạt hóa viêm trong phẫu thuật tim đa dạng và phức tạp, tuy nhiên có thể tổng hợp thành 4 cơ chế: sự tiếp xúc máu với bề mặt nhân tạo của THNCT, tổn thƣơng I/R, nội độc tố máu và chấn thƣơng phẫu thuật (sơ đồ 1.2 và 1.3). Sinh lý bệnh phức tạp này bao gồm cả hai mặt lợi và hại [16], [181]. Tuy nhiên, bệnh nhân cao tuổi (có bệnh kèm) và trẻ em (hệ thống tạng đang phát triển) dễ nhạy cảm hơn đối với tổn thƣơng [108], [126]. - Diễn biến thời gian hoạt hóa các chất trung gian viêm Thời gian từ 4 - 6 giờ sau phẫu thuật là thời gian chung biểu hiện hội chứng đề kháng mạch toàn thân thấp. Hình nhƣ mức độ tổn thƣơng mô do đáp ứng viêm cao nhất trong 24 giờ đầu sau phẫu thuật. Sự biểu hiện tăng cytokine, các phân tử kết dính và các yếu tố đông máu hầu nhƣ trở về mức bình thƣờng trong vòng 24 giờ. Nói chung, đáp ứng viêm đối với phẫu thuật tim bắt đầu biểu hiện lâm sàng từ 4 - 6 giờ sau phẫu thuật, cao nhất từ 24 - 48 giờ và kéo dài đến 7 ngày sau phẫu thuật [126], [139].
15 CHẤN THƢƠNG PHẪU THUẬT VÀ THNCT Tồn thƣơng I/R Hoạt hóa bổ thể Hoạt hóa tiếp xúc, hòa loãng máu, hạ nhiệt BCTT Tiểu cầu Hoạt hóa Hoạt hóa nội mạch tế bào Sản xuất Oxit nitric Yếu tố Thoát mao mạch cytokine Elastase hoạt hóa Myeloperoxidase tiểu cầu Tổn thƣơng mô Nếu mất cân bằng SIRS - CARS Hồi phục MODS Tử vong Sơ đồ 1.3. Đáp ứng viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể và phẫu thuật Các quá trình phản ứng khác nhau có tác dụng hiệp đồng và có thể dẫn đến MODS. Trong đó sự cân bằng cytokine đóng vai trò quan trọng, nếu mất cân bằng với đáp ứng tiền viêm quá mức sẽ dẫn đến SIRS hoặc đáp ứng chống viêm quá mức sẽ dẫn đến CARS. Cả hai quá trình này có thể dẫn đến MODS, thậm chí tử vong. * Nguồn: theo Brix-Christensen V. (2001) [49] - Con đường chung của đáp ứng viêm Mặc dù có nhiều tác nhân cảm ứng viêm khác nhau, qua nhiều con đƣờng đặc hiệu khác nhau nhƣng đáp ứng cuối cùng giống nhau liên quan đến cả hai con đƣờng viêm thể dịch và tế bào [55], [107], [181]. Các kích thích này sẽ hoạt hóa NF-κB, nhiều yếu tố phiên mã khác và các hệ thống điều hòa gen dẫn đến tăng biểu hiện các chất trung gian tiền viêm [55]. Họ NF-κB gồm 5 yếu tố phiên mã đƣợc hoạt hóa chủ yếu theo con đƣờng cổ điển, không những điều hòa sự phiên mã của nhiều gen của các chất trung gian viêm mà còn tự giới hạn do điều hòa cả yếu tố ức chế nó là IκB (inhibitor κB) [55], [126], [141].
16 Theo McGuiness (2008), trong phẫu thuật tim, nhiều tác nhân cảm ứng khác nhau hình nhƣ tập trung một liên kết chung là NF-κB để phối hợp biểu hiện nhiều gen liên quan đến đáp ứng viêm và tổn thƣơng I/R [126]. Nhiều sản phẩm của gen viêm lại chính là yếu tố hoạt hóa NF-κB và tạo ra một vòng phản hồi dƣơng tính dẫn đến hậu quả đáp ứng viêm quá mức (sơ đồ 1.4) [108]. Các tín hiệu hoạt hóa Các chất trung gian viêm Màng tế bào Bào tƣơng Nhân tế bào Các gen viêm Sơ đồ 1.4. Sự hoạt hóa con đƣờng “cổ điển” NF-κB trong viêm NF-κB là yếu tố phiên mã chính của các gen viêm. Bình thường, NF-κB gồm 2 dưới đơn vị p50 và p65 được gắn với protein ức chế nó là IκB. Dưới sự kích thích của nhiều tác nhân như các cytokine tiền viêm và các chất trung gian viêm khác nhau, IκB bị phosphoryl hóa và tách khỏi phức hợp này. Sau đó NF-κB di chuyển vào nhân và điều hòa tăng phiên mã nhiều gen viêm bao gồm các cytokine tiền viêm, các phân tử kết dính, Các sản phẩm protein này trở lại hoạt hóa NF-κB tạo thành vòng khuếch đại dẫn đến viêm không kiểm soát được. * Nguồn: theo Seghaye M. - C. (2003) [156] Sử dụng GC trong phẫu thuật tim tạo ra mức cao IκB in vivo chứng tỏ lợi ích của nó trong quá trình phẫu thuật tim. Tuy nhiên, gần đây ngƣời ta e ngại rằng sự ức chế NF-κB có thể dự phòng viêm toàn thân, nhƣng cũng có thể làm tăng tổn thƣơng khu trú tại vị trí đang sinh đáp ứng viêm [126]. 1.2.2.3. Biến chứng đáp ứng viêm toàn thân đối với tuần hoàn ngoài cơ thể Nếu ở mức độ nặng, đáp ứng viêm toàn thân có thể dẫn đến SIRS giống NKH [152]. Đáp ứng viêm đối với THNCT đƣợc cho là yếu tố quyết định chính của tỷ lệ biến chứng và tử vong sau phẫu thuật tim mở. Đáp ứng viêm này tƣơng quan với MODS và sự phục hồi hậu phẫu [43], [51], [89], [135].
17 Nói chung, hậu quả rối loạn chức năng tạng chỉ tạm thời và tự điều Nói chung, hậu quả rối loạn chức năng tạng chỉ tạm thời và tự điều chỉnh chỉnh nhờ các cơ chế bảo vệ nội môi. Tuy nhiên, SIRS sau THNCT có thể nhờ các cơ chế bảo vệ nội môi. Tuy nhiên, SIRS sau THNCT có thể dẫn đến dẫn đến nhiều biến chứng từ mức độ nhẹ nhƣ tràn dịch màng tim, màng phổi nhiều biến chứng từ mức độ nhẹ nhƣ tràn dịch màng tim, màng phổi hay màng hay màng bụng, gan lớn đến mức độ phù toàn thân, hội chứng thoát dịch mao bụng, gan lớn đến mức độ phù toàn thân, hội chứng thoát dịch mao mạch mạch(capillary (capillary leak syndrome),leak syndrome), bệnh lýbệnh đông lý máu, đông loạn máu, nhịp, loạn suy nhịp, hô hấp suy cấp, hô hấpsuy thận,cấp, suyMODS thận, vàMODS nhiễm và trùng nhiễm làm trùng kéo dàilàm thời kéo gian dài nằmthời ICUgian, nằm việnICU ,và nằm thậm viện chí vàtử thậmvong chí [43 tử], vong[45], [12843],] ,[ [45186], ][.128 ], [186]. SIRS nặng MODS sớm Nhiễm khuẩn huyết SIRS trung bình ngoạ i khoa CARS trung bình MODS CARS muộn nặng Các chất trung gian tiền viêm Đáp ứng MD tự nhiên và thích ứng bị biến đổi Sơ đồ 1.5. Vai trò của thận trong nhiễm khuẩn huyết và MODS NhiễmSơ đồ khuẩn 1.5. Vai huyết trò ngoại của thận khoa (surgicaltrong nhiễm sepsis) khuẩ gâyn tổnhuyết thương và MODS thận cấp (AKI: acute kidney injury) góp phần vào SIRS và MODS sớm, sau đó tổn thương thận cấp dẫn đến CARS và MODS muộn qua các đáp ứng MD tự nhiên và thích ứng bị biến đổi. (Mũi tên thẳng chỉ hướng tác động trực tiếp, mũi tên chấm chỉ sự tác động trở lại của hệ MD đối với nhiễm trùng huyết ngoại khoa). * Nguồn: theo White L. E. (2011) [186] Do các đặc điểm giải phẫu và sinh lý, thận là tạng nhạy cảm với các hiện tƣợng sinh lý bệnh liên quan đến SIRS và tổn thƣơng I/R [89]. Hiện nay, các cơ chế tƣơng tác rất phức tạp giữa thận tổn thƣơng với các tạng xa nhƣ phổi, tim, gan, ruột, não và huyết học đã đƣợc chứng tỏ; đồng thời ngƣời ta đã nhấn mạnh tầm quan trọng của cả hai đáp ứng MD tự nhiên và thích ứng, sự
18 hoạt hóa các chuỗi phản ứng tiền viêm và sự thay đổi về các yếu tố phiên mã trong quá trình tổn thƣơng thiếu máu thận cấp (sơ đồ 1.5) [88], [186]. 1.2.2.4. Các chiến lược chống viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể Để làm giảm tỷ lệ SIRS và các biến chứng của vòng THNCT chuẩn, nhiều chiến lƣợc (sơ đồ 1.6) đã đƣợc áp dụng bao gồm: 1) Các chiến lƣợc dƣợc lý: GC là thuốc đƣợc sử dụng nhiều nhất, 2) Các chiến lƣợc kỹ thuật (thay đổi các kỹ thuật và vòng THNCT tối thiểu), 3) Điều kiện hóa trƣớc (preconditioning) và 4) Không sử dụng THNCT [126], [182]. Việc kiểm soát đáp ứng viêm đối với THNCT rất cần thiết vì có thể cải thiện chức năng tạng và các kết quả lâm sàng sau phẫu thuật tim mở ở cả ngƣời lớn và trẻ em [38]. Các chiến lƣợc điều trị ức chế đáp ứng viêm đối với THNCT Kỹ thuật Không sử dụng THNCT Dƣợc lý Vòng THNCT Lọc máu - Glucocorticoids - Tráng heparin - Siêu lọc - Aprotinin - Chống oxy hóa - Loại bơm - Lọc bạch cầu - Ức chế bổ thể - Ức chế phosphodiesterase Nhiệt độ Bảo quản máu - Thuốc khác: morphine Sơ đồ 1.6. Một số chiến lƣợc chống viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể * Nguồn: theo Warren O. J. (2009) [182] 1.2.3. Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật 1.2.3.1. Đáp ứng toàn thân đối với phẫu thuật Chấn thƣơng phẫu thuật dẫn đến đáp ứng sinh lý lan rộng bao gồm các con đƣờng nội tiết, chuyển hóa và MD đan xen lẫn nhau [91], [107], [156].
19 Mặc dù những cơ chế này có tính bảo vệ nhƣng đáp ứng toàn thân đối với phẫu thuật có thể dẫn đến SIRS (sơ đồ 3 - phụ lục 2) [62], [91], [156]. Đáp ứng stress đối với phẫu thuật và THNCT đặc trƣng bởi sự tăng tiết các hormon stress (adrenaline và cortisol, ) [91], [108]. Đáp ứng này ở trẻ sơ sinh nặng hơn so với bệnh nhân lớn tuổi [108]. Hormon stress có thể tham gia vào quá trình bệnh sinh của nhiễm trùng và rối loạn chức năng tạng sau phẫu thuật. Sự hoạt hóa trục dƣới đồi-tuyến yên- thƣợng thận cần để đáp ứng đối với stress nặng nhƣng cortisol quá cao có thể làm chậm lành vết thƣơng do thúc đẩy dị hóa, ức chế MD và nhiễm trùng [107]. Ngoài ra, hormon giới tính cũng có các tƣơng tác quan trọng với hệ MD và điều biến đáp ứng viêm [78], [155]. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng về vai trò của hormon giới tính cho thấy những kết quả trái ngƣợc [78]. 1.2.3.2. Các giai đoạn tiến triển trong đáp ứng viêm Đối với bệnh sinh của SIRS, trên cơ sở đề nghị của Bone (mô hình tiến triển 3 giai đoạn), đáp ứng viêm đƣợc chia làm 4 giai đoạn (bảng 1.1) [78]. Bảng 1.1. Các giai đoạn đáp ứng viêm Giai đoạn Đặc điểm Biểu hiện 1 Đáp ứng viêm tại chỗ Sƣng, nóng, đỏ, đau Đáp ứng viêm pha cấp - Xét nghiệm: đáp ứng viêm có 2 (các chất trung gian viêm thể phát hiện bằng xét nghiệm vào máu) - Lâm sàng: “Tiêu chuẩn SIRS” 3 Viêm toàn thân nặng (SIRS) Rối loạn nặng cân bằng nội môi Đáp ứng toàn thân quá mức 4 MODS Ức chế MD có tính hệ thống * Nguồn: theo Faist E. (2008) [78] 1.2.3.3. Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân Định nghĩa chính thức của SIRS là đáp ứng viêm toàn thân đối với nhiều tác động lâm sàng nặng đƣợc biểu hiện bởi ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn:
20 1) Tăng hoặc hạ thân nhiệt, 2) Nhịp nhanh, 3) Thở nhanh hoặc tăng thông khí, 4) Tăng hoặc giảm bạch cầu (bảng 1.2) [47], [145]. Bảng 1.2. Định nghĩa thống nhất về bệnh cảnh lâm sàng dẫn đến suy tạng 1. Nhiễm trùng (infection): đáp ứng viêm đối với sự hiện diện của vi sinh vật hoặc sự xâm nhập vi sinh vật vào mô vật chủ (thƣờng vô khuẩn). 2. Vãng khuẩn huyết (bacteremia): hiện diện vi khuẩn sống trong máu. 3. SIRS: khi có ít nhất 2 trong các biểu hiện sau: - Thân nhiệt > 380C hoặc 90 lần/phút - Nhịp thở > 20 lần/phút hoặc PaCO2 12 x 109/l, 10% các dạng chƣa trƣởng thành. 4. Nhiễm khuẩn huyết (sepsis): SIRS gây ra do nhiễm trùng (nghi ngờ hoặc xác định). 5. Nhiễm khuẩn huyết nặng (severe sepsis): nhiễm khuẩn huyết đi kèm với ít nhất 1 tạng suy hoặc giảm tƣới máu. 6. Sốc nhiễm khuẩn (septic shock): nhiễm khuẩn nặng đi kèm với hạ huyết áp mà không đáp ứng với bù dịch đầy đủ. 7. MODS: tổn thƣơng ≥ hai hệ thống tạng ở bệnh nhân bệnh lý cấp tính mà sự cân bằng nội môi không thể duy trì nếu không can thiệp điều trị. * Nguồn: theo Bone R. C. (1992) [47], Goldstein B. (2005) [87], Levy M. M. (2001) [116] và Robertson C. M. (2006) [145] Quan niệm SIRS đƣợc chấp nhận rộng rãi bởi các nhà lâm sàng và nghiên cứu [116]. Thuật ngữ “MODS” đƣợc thay cho “multiple organ failure” để nhấn mạnh khả năng hồi phục và bản chất động của hội chứng này [69]. Để đơn giản hóa, SIRS đƣợc phân thành hai loại: đáp ứng viêm toàn thân không do nhiễm trùng nhƣ bỏng, chấn thƣơng, phẫu thuật, viêm tụy, gọi là SIRS và đáp ứng viêm toàn thân do nhiễm trùng gọi là NKH [55], [145]. SIRS và NKH có nhiều đặc điểm chung. Cả hai khởi phát sản xuất các chất trung gian viêm giống nhau dẫn đến MODS và cuối cùng có thể tử vong [55]. Trong hầu hết các trƣờng hợp, đáp ứng viêm này gồm 2 pha: pha đầu là
21 pha tiền viêm chiếm ƣu thế (trong 36 giờ đầu) đƣợc điều hòa bởi hệ MD tự nhiên với biểu hiện SIRS. Trong vài ngày tiếp theo, pha chống viêm chiếm ƣu thế đƣợc điều hòa bởi hệ MD thích ứng với biểu hiện ức chế MD làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng (sơ đồ 1.7) [82], [91], [107], [199]. MODS sớm n viêm n ề Ti Bình thƣờng ng viêm ng ố Ch NHIỄM TRÙNG MODS muộn Sơ đồ 1.7. Sự tiến triển của đáp ứng viêm Đáp ứng viêm gồm hai pha: pha đầu biểu hiện đáp ứng tiền viêm (SIRS) chiếm ưu thế chủ yếu do ĐTB và 2 cytokine TNF-α và IL-6, pha tiền viêm có thể dẫn đến MODS sớm. Pha thứ hai biểu hiện chủ yếu là đáp ứng chống viêm (CARS) do Th2 và các cytokine IL4, IL-10 và TGF-β. Pha chống viêm biểu hiện hiện ức chế MD và cũng có thể dẫn đến MODS muộn. * Nguồn: theo Ravat F. (2011) [199] Cả SIRS và nhiễm trùng sau hội chứng đáp ứng chống viêm bù (CARS) đều có thể dẫn đến MODS. Moore (1995) đã mô tả mô hình MODS sớm và muộn (sơ đồ 1.8) phụ thuộc vào mức độ nặng của tổn thƣơng đầu tiên và ngày càng đƣợc nhiều tác giả ủng hộ [107], [176], [199]. Theo ƣớc tính, khoảng 1/3 bệnh nhân nội trú, trên 50% bệnh nhân nằm hồi sức và trên 80% bệnh nhân nằm hồi sức ngoại có các tiêu chuẩn của SIRS [145]. Tùy vào nhóm bệnh, tỷ lệ tử vong có thể lên đến 90% [118]. Mặc dù do nhiều bệnh lý khác nhau nhƣng cơ chế gây ra SIRS lại giống nhau. SIRS đại diện cho sự đáp ứng của cơ thể đối với một biến cố kích thích hơn là hậu quả trực tiếp của biến cố đó [145].
22 MODS Mô hình “two-hit” Đáp ứng viêm Mô hình “one-hit” Stress phẫu thuật bổ sung SIRS Tổn thƣơng thiếu máu/ (qua trung gian MD tự nhiên) tái tƣới máu Nhiễm trùng Viêm nặng Viêm trung bình Thời gian sau tổn thƣơng Ức chế MD trung bình Tổn thƣơng phẫu thuật/ chấn thƣơng Ức chế MD nặng CARS (qua trung gian MD thích ứng) Đáp ứng chống viêm Sơ đồ 1.8. Mô hình tổn thƣơng đối với SIRS, CARS và MODS Tác động nặng ban đầu có thể gây ra đáp ứng tiền viêm sớm dữ dội và SIRS nặng (mô hình “một tác động” (“one-hit”) dẫn đến hậu quả MODS sớm. Trong bệnh cảnh “hai tác động”(“two-hit”), bệnh nhân bị SIRS mức độ trung bình ban đầu cuối cùng phát triển MODS muộn vì sự tái hoạt hóa đáp ứng viêm do phẫu thuật lại, tổn thương I/R hoặc nhiễm trùng. Những bệnh nhân sống sót từ SIRS sớm do tổn thương nặng có thể phát triển CARS đi kèm với nhiễm trùng hậu phẫu. * Nguồn: theo Kimura F. (2010) [107] 1.3. THAY ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ CYTOKINE TRONG ĐÁP ỨNG VIÊM 1.3.1. Vai trò miễn dịch trong đáp ứng viêm Tổn thƣơng phẫu thuật và chấn thƣơng ảnh hƣởng nặng nề đến các đáp ứng MD tự nhiên và thích ứng, cả tiền viêm và chống viêm [91], [107]. Bất kỳ nguyên nhân nào gây ra stress hoặc tổn thƣơng mô đều là những tín hiệu nguy hiểm đối với hệ MD [55]. Các tín hiệu nguy hiểm đƣợc gọi là các phân tử DAMPs (danger-associated molecular patterns) bao gồm PAMP (pathogen- associated molecular-pattern) và DAMP (damage-associated molecular- pattern) hay alarnin. Các đáp ứng MD tự nhiên và thích ứng đƣợc khởi đầu và điều hòa bởi DAMPs qua các thụ thể nhận diện các phân tử trên (sơ đồ 4 - Phụ
23 lục 2) [55], [107]. Viêm là sự đáp ứng đầu tiên đối với DAMPs và sự hoạt hóa các tế bào MD là điều kiện tiên quyết để khởi phát đáp ứng viêm [55]. Nhiều biến chứng sau phẫu thuật tim có liên quan với sự rối loạn điều hòa MD [143]. Đáp ứng viêm đạt đỉnh vào ngày thứ hai và kéo dài khoảng 1 tuần sau phẫu thuật. Tuy nhiên, đáp ứng MD kéo dài hơn [139], [187], [192]. 1.3.2. Ức chế miễn dịch trong hội chứng đáp ứng viêm toàn thân Y văn đã đề cập nhiều đến tình trạng ức chế MD trong SIRS và NKH. Chức năng MD bị ức chế do giảm sản xuất cytokine, tăng chết theo chƣơng trình (apoptosis) của tế bào lympho, mất cân bằng Th1/Th2, xuất hiện các lympho T điều hòa [55], [63], [107]. Tình trạng ức chế MD do đại thực bào tăng sản xuất prostaglandin E2 (yếu tố ức chế MD), giảm sản xuất IL-12, giảm trình diện kháng nguyên do giảm MHC lớp II, làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng [63], [107]. Tổn thƣơng chức năng trình diện kháng nguyên kéo dài đến 7 ngày tùy theo mức độ tổn thƣơng [78]. Hơn nữa, khuynh hƣớng đáp ứng chống viêm có thể do di truyền nên khó dự đoán đáp ứng viêm [103]. 1.3.3. Cytokine trong đáp ứng viêm toàn thân 1.3.3.1. Đại cương về cytokine - Định nghĩa: cytokine là những protein trọng lƣợng phân tử thấp, có vai trò là các chất trung gian điều hoà giữa các tế bào trong cơ thể, đƣợc sản xuất tạm thời và tại chỗ bởi nhiều loại tế bào nhƣng chủ yếu là các tế bào miễn dịch trong quá trình hoạt hóa viêm, [78], [102]. - Tác dụng: cytokine tác dụng nhanh chóng, ngắn hạn và có nhiều tác dụng khác nhau (pleiotropic) nhƣng chủ yếu hƣớng đến đáp ứng viêm đối với các vị trí nhiễm trùng, tổn thƣơng và làm thuận lợi cho sự lành vết thƣơng [78], [100], [102]. Tuy nhiên, sự tiết cytokine rất khác nhau giữa các cá thể [129], [170]. - Phân loại: nói chung, các cytokine viêm đƣợc phân thành hai loại: + Các cytokine tiền viêm: TNF-α, IL-1, IL-6 và IL-8, + Các cytokine chống viêm: yếu tố đối kháng thụ thể IL-1, IL-10, IL- 13, [78], [102], [111]. - Xét nghiệm cytokine Về mặt lịch sử, ba phƣơng pháp chính xét nghiệm cytokine bao gồm:
24 + Xét nghiệm phân tử (molecular assays): định lƣợng mRNA cytokine, + Xét nghiệm miễn dịch (immunoassays): định lƣợng protein cytokine. ELISA là xét nghiệm phổ biến nhất và đƣợc xem là phƣơng pháp định lƣợng cytokine chuẩn, đƣợc sử dụng rộng rãi trên lâm sàng và trong nghiên cứu. + Xét nghiệm sinh học (bioassays): đo hoạt tính sinh học thật của cytokine ở tế bào đích; gần đây, sử dụng xét nghiệm tế bào đơn (single-cell assays). Việc định lƣợng cytokine gặp nhiều khó khăn do cytokine thƣờng đƣợc tiết trong các khoang lympho hoặc các mô hơn ở trong máu. Tuy nhiên, mẫu nghiệm lâm sàng thƣờng dùng để định lƣợng cytokine là mẫu máu [121], [194]. Đồng thời, việc định lƣợng cytokine trong huyết tƣơng cũng gặp nhiều khó khăn do thời gian bán sống ngắn. Ví dụ: IL-6 tồn tại dƣới nhiều dạng nhƣ monomer, dimers, multimers hoặc có tự kháng thể kháng IL-6. Vì vậy, nhiều phƣơng pháp khác nhau có thể gặp trở ngại trong việc định lƣợng IL-6 [100]. 1.3.3.2. Cytokine viêm Cytokine viêm là yếu tố quan trọng trong sự tiến triển SIRS [49], [100], [171]. Cân bằng ngay sau phẫu thuật giữa đáp ứng tiền viêm và chống viêm là yếu tố quyết định diễn biến lâm sàng [43]. Tuy nhiên, nếu tăng quá mức cytokine tiền viêm (cytokine storm) hoặc đáp ứng chống viêm giảm sẽ dẫn đến SIRS và ngƣợc lại, nếu cytokine chống viêm chiếm ƣu thế sẽ dẫn đến CARS làm cho bệnh nhân bị ức chế MD, tăng nguy cơ nhiễm trùng. Cả SIRS và nhiễm trùng sau CARS tiến triển đều có thể dẫn đến MODS [91], [171], [179]. Những bệnh nhân biểu hiện cao các cytokine đặc hiệu gần nhƣ chắc chắn biểu hiện các biến chứng nặng sau phẫu thuật [113]. Đáp ứng cytokine đối với tuần hoàn ngoài cơ thể Theo Landis (2009), đáp ứng cytokine đối với THNCT gồm 2 pha rõ rệt: 1) Pha tiền viêm gây ra bởi sự tiếp xúc máu với bề mặt nhân tạo. 2) Pha chống viêm đƣợc tạo ra bởi cơ thể (đáp ứng hằng định nội môi) [111]. Các cytokine tiền viêm (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 đƣợc tiết sớm khi bắt đầu chạy THNCT (5 phút đến 2 giờ) [111]. TNF-α kích thích nhiều tế
25 bào nhƣ tế bào cơ tim, đại thực bào, tế bào nội mạch, tiết IL-6. Tiếp đến, IL-6 kích thích gan tổng hợp các protein pha cấp. IL-6 tăng cao hơn vào cuối cuộc phẫu thuật, cao nhất trong máu từ giờ thứ 2 đến giờ thứ 6 sau khi mở kẹp động mạch chủ và còn cao đến 24 giờ sau phẫu thuật [81], [89], [195]. Đồng thời, các cytokine chống viêm bao gồm các yếu tố đối kháng thụ thể IL- 1 (IL-1ra), IL-10 và thụ thể TNF hòa tan cũng đƣợc giải phóng điển hình từ 1 - 2 giờ đến 24 giờ sau THNCT [89], [111]. TNF-α và IL-1 là những cytokine viêm sớm khởi phát đáp ứng viêm và gây sốt [108]. TNF-α thƣờng tăng sau THNCT và tăng cao đến 24 giờ sau THNCT. TNF-α và IL-6 có liên quan đến giảm tính co rút thất trái. Mức IL-6 tƣơng quan với độ trầm trọng của đáp ứng viêm đối với THNCT. Đồng thời, tính đa hình của các gen chất trung gian viêm này (phổ biến trong quần thể) làm cho một số bệnh nhân dễ bị SIRS sau phẫu thuật hơn [81], [126], [195]. 1.3.3.3. Interleukin-6 và Interleukin-10 Hai cytokine quan trọng đại diện cho hai pha viêm đƣợc nghiên cứu nhiều nhất là IL-6 và IL-10 [108], [183]. Jouan (2012) đã chứng tỏ rằng xét nghiệm di truyền tập trung vào tính đa hình nucleotid đơn IL6-G572C và IL10- C592A có thể là công cụ để nhận ra những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất dung nạp kém đối với đáp ứng viêm sau THNCT và để áp dụng các chiến lƣợc làm giảm nhẹ đáp ứng này [103]. Trên cơ sở đó, Denizot (2012) cho rằng hiện nay IL-6 và IL-10 là những chất trung gian kiểm soát dự đoán hàng đầu (master predictive control mediators) của đáp ứng viêm sau THNCT [70]. - Interleukin-6 Các cytokine nhóm IL-6 đƣợc sản xuất chủ yếu bởi tế bào mô-nô, đại thực bào và tế bào nội mạch để đáp ứng với tổn thƣơng mô và kích thích viêm [89], [100], [199]. Sự sản xuất IL-6 bị ảnh hƣởng bởi mức độ chấn thƣơng phẫu thuật và tổn thƣơng mô cũng nhƣ hậu quả của THNCT [75]. Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ IL-6 tăng đi kèm với đáp ứng tiền viêm sau phẫu
26 thuật tim, là yếu tố dự đoán sớm đối với bệnh nhân tử vong trong phẫu thuật tim và truyền máu trong phẫu thuật tim gây tăng IL-6. Nồng độ IL-6 cao hơn đi kèm với các biến chứng sau phẫu thuật tim [43]. Đáp ứng của IL-6 thƣờng đƣợc phân thành 2 loại tiền viêm và chống viêm [89], [100]. + Hoạt tính tiền viêm: IL-6 là dấu ấn rất nhạy cảm với mức độ tổn thƣơng mô và đóng vai trò kích thích gan tiết các protein pha cấp. IL-6 có nhiều tác dụng trên hệ MD: hoạt hóa tế bào nội mạch dẫn đến thu hút BCTT đến vị trí viêm, hoạt hóa tế bào B chịu trách nhiệm cho đáp ứng MD dịch thể, [78], [89], [171], [199]. IL-6 hoạt hóa đông máu và kích thích sản xuất tiểu cầu [100], [102]. IL-6 gây hạ nhiệt và sốt qua tác động ở vùng dƣới đồi. Vì vậy, IL-6 là một “diễn viên” chính của pha cấp và pha thích ứng sớm của phản ứng viêm mặc dù IL-6 cũng có những đặc tính chống viêm [89]. + Hoạt tính chống viêm: IL-6 ức chế một số protease đáp ứng pha cấp, giảm tổng hợp TNF và IL-1, giải phóng GC gây ức chế MD và thúc đẩy giải phóng IL-1ra và các thụ thể TNF hòa tan [78]. + Một số hoạt tính khác: IL-6 gắn với vùng dƣới đồi và gây sốt. IL-6 là chất kích thích “mạnh” trục dƣới đồi - tuyến yên - thƣợng thận, làm giải phóng cortisol. Cortisol ức chế sản xuất IL-6. IL-6 gây tăng đƣờng máu. Trái lại, tăng đƣờng máu lại tăng nồng độ IL-6 do kích thích tế bào mô-nô sản xuất IL-6. Ngoài ra, IL-6 còn ức chế truyền tín hiệu insulin ở tế bào gan và có thể có vai trò trong đề kháng insulin ở nhiều bệnh lý bao gồm nhiễm trùng [100]. IL-6 tăng cao sau chấn thƣơng, phẫu thuật, và có thể phát hiện sớm sau khoảng 70 phút. Trong 24 giờ đầu, IL-6 có thể đạt mức cao nhất sau đó trở về dần đến mức bình thƣờng [78], [100]. IL-6 hiện diện kéo dài trong máu có thể đến 10 ngày sau tổn thƣơng nên thƣờng đƣợc sử dụng nhƣ số đo đầu tiên của hoạt hóa viêm [33], [113]. Mức IL-6 cao phản ánh nguy cơ tử vong do suy tạng sau chấn thƣơng, xuất huyết, nhiễm trùng, [100]. Đồng thời, IL-6 tăng cao có ý nghĩa ở bệnh nhân suy thận cấp nặng sau phẫu thuật tim
27 mở [89]. Nồng độ IL-6 có liên quan một cách độc lập với các biến chứng sau phẫu thuật nhƣ MODS [43]. Vì vậy, IL-6 đã sử dụng để dự đoán kết quả và phân loại bệnh nhân để can thiệp điều trị [101]. - Interleukin-10 IL-10 đƣợc sản xuất bởi tế bào T và tế bào mô-nô. IL-10 có tác dụng đa dạng trong điều biến MD với đặc tính chống viêm mạnh. IL-10 ức chế sự hoạt hóa đại thực bào và sự tổng hợp các cytokine tiền viêm nhƣ TNF-α, IL-1, IL- 6 và IL-8 ở tế bào mô-nô/đại thực bào [78], [102], [171]. Vì vậy, IL-10 có thể có tác dụng bảo vệ trong những tình trạng viêm nặng [183]. Tuy nhiên, IL-10 gây giảm biểu hiện MHC lớp II (HLA-DR) ở tế bào mô-nô sau chấn thƣơng [78]. Sự sản xuất quá mức IL-10 làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng và có nguy cơ phát triển các biến chứng nhiễm khuẩn nặng [78], [107]. IL-10 có liên quan đến tình trạng ức chế MD đi kèm với xuất huyết [107]. IL-10 phản ánh mức độ nặng tổn thƣơng và tăng cao đáng kể ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn, MODS hoặc hội chứng suy hô hấp cấp và IL-10 cũng tăng cao ở những bệnh nhân tử vong [78]. IL-10 là yếu tố dự đoán đáng chú ý đối với nhiễm trùng hậu phẫu và tử vong do nhiễm khuẩn, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh bất hoạt tế bào mô-nô sau tổn thƣơng nặng và nhiễm khuẩn [107]. IL-10 có vai trò trong kiểm soát mức độ và thời hạn phản ứng viêm. IL- 10 làm giảm đáp ứng viêm tại chỗ và toàn thân do ngăn cản sự di chuyển tế bào, đặc biệt ngăn cản dòng bạch cầu đi vào vị trí tổn thƣơng [40]. Sự hiện diện của IL-10 và TGF-β thúc đẩy sự chuyển hƣớng tế bào Th0 thành tế bào lympho T điều hòa (Treg). Ngƣời ta dự đoán rằng Treg là những tế bào ức chế mạnh đối với hệ MD tự nhiên và thích ứng và đóng vai trò chính trong bệnh sinh ức chế MD sau tổn thƣơng phẫu thuật và chấn thƣơng [107]. 1.3.3.4. Tác dụng của cytokine tiền viêm trên hệ thống tạng Khi các cytokine tiền viêm đi vào tuần hoàn có thể gây ra nhiều tác dụng đối với hệ thống tạng (bảng 1.3) [102].
28 Bảng 1.3. Tác dụng của các cytokine tiền viêm trên hệ thống tạng Tạng Tác dụng - Tim Ức chế co bóp cơ tim, rối loạn chức năng thất trái. - Mạch Giãn mạch - Hô hấp Tổn thƣơng phổi cấp, có vai trò trong hội chứng suy hô hấp cấp - Thận Tổn thƣơng cầu thận và tế bào ống thận - Gan Tăng tổng hợp các protein pha cấp - Đông máu Điều hòa các con đƣờng đông máu ngoại sinh và con đƣờng protein C, ức chế tiêu sợi huyết, có vai trò đối với sự tiến triển đông máu nội mạch rải rác và huyết khối. * Nguồn: theo Johnson G. R. (2009) [102] 1.4. VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHẪU THUẬT 1.4.1. Tác dụng dƣợc lý miễn dịch của glucocorticoid Glucocorticoid là chất chống viêm và ức chế MD mạnh [193]. Trong số các tác dụng khác, GC có chức năng quan trọng trong duy trì trƣơng lực mạch và có thể có tác dụng đến chức năng cơ tim [51]. Mặc dù đƣợc gọi dƣới nhiều tên khác nhau nhƣ steroid, corticoid, corticosteroid hay glucocorticoid, nhƣng tất cả đều chỉ chung một loại là GC. - Cơ chế tác dụng của glucocorticoid GC tác dụng qua nhiều cơ chế gen và ngoài gen (genomic and non genomic mechanisms) [193]. Trong đó, ức chế NF-κB đƣợc cho là cơ chế chính trong các tác dụng ức chế MD và chống viêm [92]. Trái lại, cơ chế ngoài gen có thể giải thích cho các tác dụng nhanh chóng của GC [193]. - Tác dụng phụ của glucocorticoid Sử dụng quá liều hoặc kéo dài có thể làm tăng quá mức một số tác dụng sinh lý bình thƣờng của GC dẫn tới các tác dụng phụ của corticoid khoáng (mineralocorticoid) và corticoid đƣờng (glucocorticoid) [56]. 1.4.2. Glucocorticoid trong phẫu thuật Từ 1958, glucocorticoid đã đƣợc sử dụng trong ngoại khoa [197]. Việc sử dụng GC trƣớc phẫu thuật làm giảm buồn nôn sau phẫu thuật, tác dụng giảm đau và giảm tiêu thụ các dẫn chất thuốc phiện (opioid) [104].
29 Một liều đơn dexamethasone (DEXA) hoặc methylprednisolone (MP) đƣờng tĩnh mạch đã đƣợc chấp nhận để dự phòng hiệu quả nôn mửa sau phẫu thuật [104], [130], [197]. Ngƣời ta cho rằng đáp ứng viêm sau phẫu thuật có thể đƣợc ngăn chặn hiệu quả bằng GC đƣờng toàn thân, tuy nhiên, cần lƣu ý các tác dụng tăng glucose máu và quá trình lành vết thƣơng [104], [197]. 1.4.3. Glucocorticoid trong phẫu thuật tim mở 1.4.3.1. Đại cương Đƣợc sử dụng đầu tiên trong phẫu thuật tim mở từ những năm 1960, GC là thuốc điều trị chống viêm ƣu tiên chọn lựa và đã đƣợc nghiên cứu rộng rãi do đặc điểm chống viêm mạnh và phổ rộng. Tuy nhiên, việc sử dụng GC trong lĩnh vực này vẫn còn đang bàn cãi [53], [108], [130], [181]. Ngƣời ta cho rằng tác dụng ức chế MD của GC có khả năng làm tăng nguy cơ nhiễm trùng hậu phẫu. Tuy nhiên, việc sử dụng GC trong phẫu thuật đã không đi kèm với tăng tỷ lệ nhiễm trùng hậu phẫu kể cả ở bệnh nhân tiểu đƣờng [53], [94]. Hơn nữa, qua y văn, ngƣời ta chƣa phát hiện bằng chứng tăng tỷ lệ tác dụng phụ nặng nhƣ biến chứng đƣờng tiêu hóa, chậm lành vết thƣơng hoặc các biến chứng khác sau dùng GC một lần với mọi liều hoặc sử dụng ngắn hạn (< 24 đến 72 giờ). Tuy nhiên, việc không có bằng chứng này không phải là không có nguy cơ [94], [95], [104], [189]. Augoustides (2012) và nhiều tác giả cho thấy GC làm giảm đáp ứng viêm đối với THNCT theo nhiều cách bao gồm cả hai pha đáp ứng viêm sớm và muộn. Sử dụng GC trƣớc khi chạy THNCT làm giảm có ý nghĩa đáp ứng tiền viêm và tăng đáp ứng chống viêm, giảm mức độ tổn thƣơng cơ tim, cải thiện diễn biến hậu phẫu và các kết quả lâm sàng sau phẫu thuật tim mở [38], [51], [62], [95], [108]. Các nghiên cứu gần đây đã tiếp tục chứng tỏ hiệu quả của GC trong cải thiện sự sống sót ở bệnh cảnh này [38], [182]. 1.4.3.2. Một số khuyến cáo - GC đã đƣợc Hội Tim (mạch) Hoa Kỳ (American Heart Association) (2004) khuyến cáo ở bệnh nhân lớn tuổi ghép cầu nối động mạch vành: “Sử dụng GC không đắt tiền và hình nhƣ làm giảm nguy cơ của đáp ứng viêm
30 toàn thân sau THNCT với ít tác dụng phụ. Hiểu biết hiện nay ủng hộ việc sử dụng GC dự phòng rộng rãi ở những bệnh nhân phẫu thuật tim với THNCT” và những phát hiện hiện nay đang ủng hộ thêm cho khuyến cáo này. Tuy nhiên, khuyến cáo này không đề cập đến liều GC [71], [130], [182]. - Theo Bocsi (2011), từ 10 năm qua, việc sử dụng MP trƣớc phẫu thuật ở trẻ em là một quy trình chuẩn đã đƣợc thế giới chấp nhận [46]. - Jansen (1991) và Bronicki (2000) đã khuyến cáo sử dụng DEXA 1 mg/kg đối với bệnh nhân phẫu thuật ghép cầu nối mạch vành và trẻ em phẫu thuật tim mở [50], [99]. 1.4.3.3. Loại thuốc và các kiểu dự phòng - Nghiên cứu của Cappabianca (2011) cho thấy các loại GC đƣợc sử dụng trong các thử nghiệm là MP (51,4%), DEXA (34,3%), hydrocortisone (5,7%), prednisolone (2,9%) hoặc phối hợp MP + DEXA (5,7%) [53]. - Thời gian sử dụng bao gồm sử dụng trong phẫu thuật, trƣớc và trong phẫu thuật hoặc trƣớc, trong và sau phẫu thuật. Trong đa số các nghiên cứu (74,3%), GC đƣợc sử dụng trƣớc hoặc trong phẫu thuật; một số ít nghiên cứu sử dụng thêm sau phẫu thuật [53]. - Nhiều nghiên cứu lâm sàng và phòng thí nghiệm đã gợi ý việc sử dụng GC trƣớc khi chạy THNCT có thể cải thiện diễn biến hậu phẫu sau THNCT [38], [50], [154]. 1.4.3.4. Chỉ định, chống chỉ định và liều lượng - Chỉ định: theo quyết định của bác sĩ, trẻ sơ sinh, thời gian THNCT > 2 giờ và THNCT kết hợp với ngừng tuần hoàn hạ nhiệt sâu [38]. - Chống chỉ định: loét dạ dày tá tràng, đái tháo đƣờng, nhiễm trùng, suy giảm MD, [56], [95], [189]. - Liều lƣợng: mặc dù có sự khác nhau rất lớn về loại GC, liều lƣợng, đƣờng dùng và thời gian sử dụng nhƣng đa số sử dụng liều cao, hai loại thƣờng sử dụng nhất là DEXA 1 mg/kg và MP 30 mg/kg [38], [130]. 1.4.3.5. Sử dụng bổ sung sau phẫu thuật - Một số nghiên cứu sử dụng bổ sung 1 hoặc 2 liều sau phẫu thuật để bảo
31 đảm tác dụng chống viêm của liều sử dụng trƣớc hoặc trong phẫu thuật [53]. - Một số nghiên cứu sử dụng bổ sung hydrocortisone sau phẫu thuật từ 5 - 7 ngày với liều giảm dần theo quan điểm dự phòng suy tuyến thƣợng thận sau phẫu thuật tim mở, nhất là ở trẻ sơ sinh [51], [93], [183]. - Chỉ định điều trị LCOS nặng không đáp ứng điều trị do hội chứng thoát dịch mao mạch nặng, dự phòng phù thanh quản sau thở máy [51], [119]. - Đối với các biến chứng khác: không có chỉ định sử dụng GC [51], [119]. 1.4.3.6. Một số đặc điểm của dexamethasone và methylprednisolone Độ mạnh tƣơng đối của DEXA so với MP dƣờng nhƣ không rõ. Ngoài những tác dụng chung của GC, DEXA và MP có một số điểm khác biệt (bảng 1 - phụ lục 2). Hai nghiên cứu ngẫu nhiên trong phẫu thuật tim đã chứng tỏ không có sự khác biệt giữa liều DEXA 1 mg/kg hoặc MP 30 mg/kg trong việc làm giảm đáp ứng viêm đối với phẫu thuật. Tuy nhiên, ngƣời ta nhận thấy thời gian sử dụng GC có thể có vai trò quan trọng trong việc cải thiện đáp ứng viêm và tỷ lệ biến chứng sau phẫu thuật [95]. 1.5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG NƢỚC 1.5.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới - Franke (2002) nghiên cứu 25 bệnh nhân nam phẫu thuật ghép cầu nối động mạch vành. Kết quả đã chứng tỏ phẫu thuật tim gây ra đáp ứng MD hai pha. Pha thứ nhất (ngày 1 sau phẫu thuật) hình nhƣ đại diện cho phản ứng tiền viêm và chống viêm của hệ MD tự nhiên, các đáp ứng này trở về mức trƣớc phẫu thuật vào ngày 3 sau phẫu thuật. Pha thứ hai (ngày 5 sau phẫu thuật) có thể đại diện cho sự đáp ứng của MD thích ứng và đặc trƣng bởi phản ứng chống viêm. Điều này giải thích tại sao đáp ứng viêm toàn thân xảy ra ngay sau khi phẫu thuật tim, trong khi đó nhiễm trùng xảy ra muộn hơn [82]. - Bochicchio (2002) theo dõi 702 bệnh nhân chấn thƣơng. Điểm SIRS (≥ 2) từ ngày 3 đến ngày 7 là một chỉ điểm có ý nghĩa của nhiễm trùng bệnh viện và thời gian nằm viện. SIRS dai dẳng là chỉ điểm của nhiễm trùng bệnh viện trong chấn thƣơng. Việc theo dõi điểm SIRS hàng ngày dễ thực hiện và nên xem xét ở tất cả những bệnh nhân chấn thƣơng nguy cơ cao [44].
32 - Van Dongen (2003) nghiên cứu 78 bệnh nhân TOF sửa chữa toàn phần không sử dụng GC, tuổi trung bình là 8 tháng. Kết quả: 9 (11,53%) biểu hiện MODS trong đó 1 bệnh nhân suy 2 tạng và 8 suy 3 - 4 tạng. Tất cả bệnh nhân phục hồi hoàn toàn. 6 bệnh nhân nhiễm trùng (8%) bao gồm 3 NKH, 2 viêm trung thất và 1 nhiễm trùng tiết niệu. Tuổi < 3 tháng đi kèm với tăng sử dụng các thuốc trợ tim mạch (inotrop), tỷ lệ suy tạng cao hơn; thời gian thở máy và nằm ICU dài hơn [172]. - Li (2009) nghiên cứu 99 bệnh TOF đƣợc phẫu thuật sửa chữa toàn phần, không sử dụng GC bao gồm 2 nhóm: nhóm 1 sau “điều kiện hóa” (postconditioning) (n = 48) và nhóm chứng (n = 51). Tỷ lệ biến chứng nặng giảm ở nhóm sau điều kiện hóa (12,5%) so với nhóm chứng (33,3%; p = 0,016). Thời gian thở máy và thời gian nằm ICU giảm có ý nghĩa ở nhóm 1 [117]. - Dự phòng đáp ứng viêm bằng GC đã đƣợc báo cáo làm giảm cytokine tiền viêm (IL-6) và tăng cytokine chống viêm (IL-10) sau THNCT. Bocsi (2011) hồi cứu 198 trẻ đƣợc phẫu thuật TBS (thông liên thất và thông liên nhĩ) tuổi từ 3 - 16 năm chọn đƣợc 2 nhóm: nhóm không MP (n = 10) và có MP (n = 23) trƣớc THNCT. Đa số bệnh nhân tại cơ sở nghiên cứu đƣợc sử dụng MP và chỉ một số ít không dùng MP. Liều trung bình là 11 mg/kg (từ 10 - 16 mg/kg). Diễn biến hậu phẫu và theo dõi của 2 nhóm không có biến chứng. Sự giải phóng IL-6, IL-8 giảm và sự giải phóng IL-10 tăng lên do tác dụng của MP, MP mang lại sự chuyển dịch một phần của đáp ứng MD ngắn hạn đối với phẫu thuật tim mở trong khi nó thúc đẩy một số quá trình chống viêm và làm giảm đồng thời các mức cytokin tiền viêm. Những thay đổi MD này có thể đóng vai trò quan trọng trong bệnh cảnh phức tạp hơn nhƣ phẫu thuật tim trẻ sơ sinh hoặc phẫu thuật tim với THNCT kéo dài và đáp ứng viêm toàn thân mạnh [46]. Tƣơng tự, El Azab (2002) nghiên cứu 17 bệnh nhân phẫu thuật ghép cầu nối mạch vành: nhóm 1 (n = 9, nhận 100 mg DEXA trƣớc khi khởi mê) và nhóm 2 (n = 8, nhận placebo). TNF-α và IL-8 không tăng rõ rệt ở nhóm 1 nhƣng tăng rõ rệt ở nhóm 2 so với trƣớc phẫu thuật (p < 0,05). IL-6 tăng ở cả hai nhóm, nhƣng thấp hơn ở nhóm 1 (p < 0,05). IL-10 tăng ở cả hai
33 nhóm và cao hơn ở nhóm 1 (p < 0,05). Sử dụng DEXA trƣớc phẫu thuật làm thay đổi cytokin theo hƣớng chống viêm. Kết quả sau phẫu thuật có thể đƣợc cải thiện bởi sự ức chế đáp ứng viêm toàn thân [75]. - Madhok (2006) nghiên cứu 20 bệnh nhi TBS tuổi < 18 năm đƣợc phẫu thuật tim mở. IL-6, IL-8 và IL-10 tăng vào ngày 1 sau phẫu thuật so với trƣớc phẫu thuật (p < 0,01); trái lại IL-1β, IL-12 và TNF-α không khác biệt. Mức IL-6 và IL-8 tƣơng quan thuận với mức độ can thiệp sau phẫu thuật và nhu cầu cao hơn về inotrop. IL-6 và IL-8 tƣơng quan nghịch với sự bão hòa oxy tĩnh mạch. Không có tƣơng quan giữa mức cytokine cao nhất (IL-6 và IL8 ngày 1 sau phẫu thuật) với tổng thời gian nằm ICU, thời gian nằm viện và thời gian thở máy, Các dữ liệu nghiên cứu ủng hộ cho giả thuyết biểu hiện tím, thời gian THNCT, tính phức tạp của khiếm khuyết tim và phẫu thuật sửa chữa là những yếu tố góp phần vào đáp ứng viêm sau phẫu thuật. Đáp ứng tiền viêm sau phẫu thuật tim mở có liên quan đến tỷ lệ biến chứng sau phẫu thuật với tăng nhu cầu can thiệp [120]. - Nhìn chung, các nghiên cứu không ủng hộ việc sử dụng GC cho rằng dự phòng GC không có hiệu quả đối với tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật, thời gian thở máy, phẫu thuật lại do chảy máu (nhất là ở nhóm nguy cơ thấp), thậm chí còn tăng nguy cơ tác dụng phụ nhƣ tăng glucose máu và nhiễm trùng sau phẫu thuật [33], [138], [153]. Trái lại, nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ dự phòng GC là an toàn và hiệu quả trong việc làm giảm tỷ lệ một số biến chứng sau phẫu thuật tim, giảm chảy máu sau phẫu thuật và không tăng nguy cơ nhiễm trùng sau phẫu thuật (đối với trẻ thuộc nhóm nguy cơ cao) hoặc tác dụng phụ [46], [53], [62], [68]. Ngoài ra, một số nghiên cứu không thấy sự khác biệt về các kết quả sớm của hai phƣơng pháp phẫu thuật qua thất phải và qua nhĩ phải/động mạch phổi. Alexiou (2002) nghiên cứu trên 160 bệnh nhân TOF đã chứng tỏ tỷ lệ tử vong và biến chứng sớm sau phẫu thuật nhƣ suy tim, suy hô hấp, suy thận, nhiễm trùng, không khác biệt giữa hai phƣơng pháp [32]. Tƣơng tự, Giannopoulos (2005) [86] và Karl (2012) [105] đã ghi nhận các kết quả ngay sau phẫu thuật không khác nhau giữa hai phƣơng pháp phẫu thuật trên.
34 1.5.2. Tình hình nghiên cứu trong nƣớc Nhiều nghiên cứu trong nƣớc đã đề cập đến các khía cạnh liên quan đến sự biến đổi interleukin, MD ở một số bệnh lý liên quan đến viêm, suy đa tạng cũng nhƣ các kết quả và biến chứng sau phẫu thuật tim mở. - Hằng số sinh học ngƣời Việt nam cho thấy nồng độ TNF-α là 19,5 ± 11,3 và IL-6 là 30,6 ± 22,2 pg/mL [4]. Phan Thị Hồng Diệp (2008) nghiên cứu trên 38 bệnh nhân ≥ 60 tuổi trong đợt cấp bệnh viêm phổi tắc nghẽn mạn tính, IL- 6 = 26,22 ± 28,36 pg/mL cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng là 5,37 ± 3,07 pg/mL [5]. Nguyễn Trọng Hiếu (2009) nghiên cứu ở 100 bệnh nhân viêm tụy cấp cho thấy IL-6 huyết thanh tăng cao nhất ngay trong ngày đầu, rồi giảm dần ở những ngày sau [9]. Kết quả của Hồ Thị Thiên Nga (2007) [16] và Hoàng Thị Anh Thƣ (2010) [24] cho thấy số lƣợng tế bào lympho sau phẫu thuật giảm rõ rệt, trái lại BCTT tăng cao sau phẫu thuật ở cả hai nhóm TBS và bệnh tim mắc phải; tuy nhiên, nghiên cứu của Hoàng Thị Anh Thƣ (2010) không thấy mối liên quan giữa biến chứng nhiễm trùng hậu phẫu với số lƣợng BCTT và lympho [24]. Đồng Sĩ Sằng (2007) nghiên cứu trên 60 bệnh nhân TBS có tím (Fallot) và không tím cho thấy rối loạn chức năng tiểu cầu và tiêu sợi huyết kéo dài đến 6 giờ sau phẫu thuật [21]. - Lê Thị Phƣơng Anh (2010) nghiên cứu 40 bệnh nhân phẫu thuật cầu nối mạch vành (và 40 ngƣời chứng trƣởng thành) ghi nhận IL-6 và CRP trƣớc phẫu thuật lần lƣợt là 4,17 ± 2,31 pg/mL và 3,02 ± 2,01 mg/L. IL-6 tăng nhanh khi bắt đầu kẹp động mạch chủ và đạt đỉnh vào thời điểm kết thúc phẫu thuật với giá trị trung bình 14.878,75 ± 14.413,24 pg/mL và giảm dần vào 72 giờ sau phẫu thuật nhƣng vẫn chƣa trở về giá trị bình thƣờng trƣớc phẫu thuật. CRP tăng chậm hơn IL-6, bắt đầu tăng cao 24 giờ sau phẫu thuật, đạt đỉnh vào 72 giờ sau phẫu thuật với giá trị trung bình 143,78 ± 80,90 mg/L. Nồng độ IL- 6 (cao nhất) và CRP vào thời điểm kết thúc phẫu thuật tƣơng quan thuận với các biến số của cuộc phẫu thuật (thời gian THNCT, thời gian kẹp động mạch chủ và thời gian phẫu thuật) và một số biến chứng nhƣ SIRS và MODS [1].
35 - Theo Trƣơng Ngọc Hải (2010), những bệnh nhân suy đa tạng có sự khác nhau rất lớn về nồng độ các cytokine. TNF-α, IL-6, IL-8 và IL-10 ở bệnh nhân suy đa tạng tăng cao hơn giá trị bình thƣờng, nhƣng không có khác biệt giữa nhóm bệnh nhân sống và tử vong [7]. Phan Thị Ngọc Thảo (2012) nghiên cứu trên 123 bệnh nhân NKH ghi nhận ở thời điểm 24 giờ sau khi vào ICU, IL-6 huyết tƣơng ≥ 97,6 pg/mL và IL-10 ≥ 7,1 pg/mL có khả năng tiên lƣợng tử vong ở bệnh nhân NKH nặng [23]. Kết quả của Hoàng Văn Quang (2009) cho thấy tỷ lệ tử vong trong sốc nhiễm khuẩn có suy đa tạng là 55,4%. Mức độ tổn thƣơng các tạng càng nặng và số tạng suy càng nhiều thì tỷ lệ tử vong càng cao [20]. Lê Lan Phƣơng (2008) nghiên cứu trên 159 bệnh nhân phẫu thuật tim mở cho thấy tình trạng thiếu oxy khá phổ biến sau phẫu thuật [18]. Nghiên cứu của Nguyễn Quốc Kính (2002) trên 103 bệnh nhân cho thấy ở hầu hết bệnh nhân phẫu thuật tim mở (91,84%), rối loạn chức năng thận gặp trong MODS, trong đó chủ yếu là tim và phổi [12]. Nhiều nghiên cứu về bệnh TOF của các tác giả Nguyễn Sinh Hiền (2010) [8], Nguyễn Anh Minh (2012) [14] và Lê Quang Thứu (2008) [25] đã chứng tỏ tỷ lệ biến chứng chung sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần TOF là 23% bao gồm chảy máu, suy tạng, loạn nhịp và nhiễm trùng (10,4%), tỷ lệ tử vong tại bệnh viện từ 2,36% đến 7,3%. Mặc dù có nhiều nghiên cứu nhƣng chúng tôi chƣa tìm thấy các báo cáo đầy đủ về SIRS và MODS, các nghiên cứu đồng thời về các cytokine tiền viêm và chống viêm cũng nhƣ việc sử dụng GC dự phòng đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật tim mở hoặc trong bệnh TOF ở Việt nam. Vì vậy, nghiên cứu này hƣớng đến một số vấn đề cần giải quyết ở bệnh nhân TOF sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần bao gồm: - Tỷ lệ SIRS và các biến chứng của SIRS: MODS, nhiễm trùng, tử vong - Đáp ứng cytokine tiền viêm IL-6 và cytokine chống viêm IL-10 - Tác dụng của GC đối với sự cải thiện đáp ứng cytokine và một số tham số viêm khác nhƣ BC, CRP, cũng nhƣ tác dụng cải thiện SIRS, các biến chứng của SIRS và một số kết quả liên quan đến viêm sau phẫu thuật tim mở.
36 CHƢƠNG 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1. Nhóm bệnh nhân nghiên cứu Nhóm bệnh nhân nghiên cứu gồm tất cả những bệnh nhân TOF đƣợc phẫu thuật sửa chữa toàn phần tại Trung tâm Tim mạch - Bệnh viện Trung ƣơng Huế từ 01/01/2008 đến 30/4/2011. 2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân - Nhóm bệnh nhân tiến cứu 79 bệnh nhân TOF phẫu thuật tim mở tại Trung tâm Tim mạch - Bệnh viện Trung ƣơng Huế từ 01/11/2009 đến 30/4/2011 với 2 tiêu chuẩn sau: + Chẩn đoán TOF thể điển hình dựa vào siêu âm tim và trong phẫu thuật. + Loại phẫu thuật sửa chữa toàn phần [48]. - Nhóm bệnh nhân hồi cứu Tham khảo bệnh án của 65 bệnh nhân TOF đƣợc phẫu thuật tim mở có cùng tiêu chuẩn với nhóm tiến cứu từ 01/01/2008 đến 31/10/2009 tại kho lƣu trữ hồ sơ phẫu thuật tim thuộc Khoa Thăm dò Chức năng Tim mạch - Trung tâm Tim mạch - Bệnh viện Trung ƣơng Huế. 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ - Nhóm bệnh nhân tiến cứu + Có các bệnh lý: * Bất thƣờng cầm máu di truyền: bệnh von Willebrand, bệnh thiếu yếu tố đông máu (nhƣ thiếu yếu tố VIII), bệnh lý tiểu cầu, * Bệnh lý đông máu mắc phải: suy thận tăng urê máu (rối loạn chức năng tiểu cầu), bệnh gan (thiếu yếu tố đông máu hoặc mất khả năng loại bỏ các yếu tố tiền tiêu sợi huyết), hội chứng kém hấp thu (thiếu vitamin K)
37 * Bệnh lý miễn dịch: bệnh tự miễn, các hội chứng suy giảm MD bẩm sinh và mắc phải (sử dụng các thuốc ức chế MD, nhiễm HIV, ) * Bệnh nhân bị nhiễm trùng, các bệnh lý viêm (sử dụng GC, thuốc chống viêm không steroid, ) * Suy gan, suy thận * Nội tiết: suy tuyến thƣợng thận, đái đƣờng phụ thuộc insulin, + Tử vong sớm: bệnh nhân tử vong trƣớc thời điểm lấy mẫu xét nghiệm interleukin lần 2 (6 giờ sáng ngày thứ 2 sau phẫu thuật) nhƣ ngừng THNCT khó khăn, rối loạn nhịp nặng gây biến chứng suy tim cấp, + Không đủ dữ liệu trong bệnh án: * Bệnh nhân không xét nghiệm đủ interleukin * Kết quả xét nghiệm interleukin bán định lƣợng > 1000 pg/mL + Sử dụng 2 loại GC (DEXA và MP) - Nhóm bệnh nhân hồi cứu Các tiêu chuẩn tƣơng tự nhóm tiến cứu: + Có các bệnh lý trên + Tử vong sớm: tử vong trƣớc 6 giờ sáng ngày 2 sau phẫu thuật + Bệnh nhân sử dụng GC trƣớc phẫu thuật. 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang [10] 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu Cỡ mẫu nghiên cứu đƣợc chọn theo mẫu thuận tiện [10]: n = 79 ca tiến cứu + 65 ca hồi cứu = 144 ca 2.2.3. Chọn mẫu Tất cả bệnh nhân TOF phẫu thuật tim mở đủ tiêu chuẩn đƣợc chọn vào mẫu nghiên cứu gồm hai nhóm:
38 - Nhóm tiến cứu: gồm những bệnh nhân TOF phẫu thuật tim mở vào thời điểm tiến hành nghiên cứu từ 01/11/2009 đến 30/04/2011. GC đã đƣợc sử dụng tại Trung tâm Tim Mạch - Bệnh viện Trung ƣơng Huế vào khoảng tháng 8/2008. Vào thời điểm tiến hành nghiên cứu, GC đã đƣợc sử dụng thƣờng quy gồm DEXA 1 mg/kg đƣờng tĩnh mạch khi khởi mê hoặc MP 30 mg/kg hòa vào dung dịch mồi THNCT hoặc sử dụng cả hai loại và một số ít trƣờng hợp không sử dụng GC (KGC). Việc kết thúc nghiên cứu khi các bác sĩ điều trị quyết định sử dụng GC dự phòng cho tất cả bệnh nhân TOF phẫu thuật tim mở. - Nhóm hồi cứu: gồm những bệnh nhân TOF phẫu thuật tim mở trong hai năm từ 01/01/2008 đến 31/10/2009. Nhóm hồi cứu đƣợc chọn bổ sung do giới hạn về số lƣợng bệnh nhân và thời gian nghiên cứu. Tuy nhiên, do kết quả các xét nghiệm in trên giấy than trong hồ sơ lƣu trữ bị mờ dần theo thời gian nên chúng tôi chỉ chọn đƣợc các bệnh nhân hồi cứu từ đầu năm 2008. Đồng thời, một số biến số không theo dõi đƣợc đầy đủ ở nhóm hồi cứu bao gồm: + Các biến lâm sàng: mạch, nhiệt, huyết áp, nhịp thở, lƣợng nƣớc tiểu, lƣợng máu dẫn lƣu ngực và thời gian rút nội khí quản sớm (do không tìm đƣợc đầy đủ các phiếu theo dõi hồi sức). + Một số biến cận lâm sàng: bilirubin toàn phần, CRP, IL-6 và IL-10 (không thực hiện ở nhóm hồi cứu). Tổng hợp cả hai nhóm tiến cứu và hồi cứu, mẫu nghiên cứu gồm 144 bệnh nhân đƣợc chia làm 2 nhóm: - Nhóm GC: gồm 63 bệnh nhân sử dụng GC, trong đó có 31 bệnh nhân sử dụng DEXA và 32 bệnh nhân sử dụng MP. - Nhóm KGC: gồm 81 bệnh nhân, trong đó có 16 bệnh nhân tiến cứu và 65 bệnh nhân hồi cứu không sử dụng GC.
39 Phân tích số liệu chủ yếu so sánh giữa 2 nhóm GC và KGC, tuy nhiên đối với những biến không thu thập đƣợc ở nhóm hồi cứu, việc so sánh đƣợc thực hiện trong nhóm tiến cứu giữa 63 ca GC với 16 ca tiến cứu KGC. Quy trình nghiên cứu đƣợc tóm tắt ở sơ đồ 2.1. 2.2.4. Các biến số nghiên cứu Hầu hết các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân đƣợc theo dõi qua 8 ngày: 1 ngày trƣớc phẫu thuật (N0) và 7 ngày sau phẫu thuật từ ngày phẫu thuật (N1) đến ngày thứ 7 sau phẫu thuật (N7). Mặc dù theo dõi 7 ngày nhƣng do bệnh nhân bắt đầu ra khỏi phòng ICU từ ngày thứ 4 sau phẫu thuật và sau khi ra khỏi hồi sức, bệnh nhân ổn định nên các xét nghiệm thƣờng quy hầu nhƣ không còn thực hiện nữa. Do đó, việc thu thập các biến số cận lâm sàng từ ngày thứ 5 đến thứ 7 sau phẫu thuật chỉ ghi nhận đƣợc ở những bệnh nhân còn nằm ICU. 2.2.4.1. Các đặc điểm lâm sàng - Đặc điểm chung + Tuổi: tính theo năm để tiện so sánh và sử dụng các tiêu chuẩn của các tác giả khác. Tuổi đƣợc phân thành 5 nhóm: ≤ 1 năm, 2 - 5 năm, 6 - 12 năm, 13 - 17 năm, ≥ 18 năm [87]. + Giới + Trọng lượng: tính theo kg. - Một số đặc điểm trước phẫu thuật Ghi nhận các biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán trƣớc phẫu thuật của bệnh nhân TOF bao gồm: + Biểu hiện có hoặc không có tím: thể nặng khi Hct > 60%. + Chẩn đoán bệnh TOF: dựa vào lâm sàng và siêu âm tim. - Một số đặc điểm trong phẫu thuật + Thời gian THNCT (phút): là thời gian máu lƣu thông trong hệ thống THNCT đƣợc tính từ khi bắt đầu đến khi kết thúc chạy THNCT. + Thời gian kẹp động mạch chủ (phút): là thời gian cơ tim không đƣợc tƣới máu đƣợc tính từ khi kẹp cho đến khi mở kẹp động mạch chủ.
40 144 ca TOF (79 tiến cứu + 65 hồi cứu) GC SO SÁNH KGC n = 63 n = 81 (31 DEXA + 32 MP) (16 tiến cứu + 65 hồi cứu) Nhóm Tiến cứu Hồi cứu Các biến số 1. Lâm sàng và điều trị + - - Dấu hiệu sinh tồn: nhiệt độ, mạch, huyết áp, - SIRS, dẫn lƣu ngực, thời gian thở máy + - - LCOS, tràn dịch màng phổi, màng tim, MODS, nhiễm trùng, tử vong, thời gian nằm ICU, nằm viện, + + - Các thuốc điều trị, máu và chế phẩm máu, + + 2. Cận lâm sàng - Công thức máu, đông máu, creatinin, glucose máu + + - Khí máu, phân suất tống máu thất trái + + - Bilirubin, CRP, IL-6, IL-10 + - Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu (+): các biến số thu thập được ở các nhóm nghiên cứu (-): Các biến số không thu thập được ở nhóm hồi cứu + Thời gian phẫu thuật (phút): tính từ khi mở ngực đến khi đóng ngực. 0 + Hạ nhiệt trong THNCT ( C): ghi nhận hạ nhiệt trung bình của THNCT. + Sử dụng GC: ghi nhận có hay không sử dụng GC (DEXA hoặc MP) dự phòng trong cuộc phẫu thuật.
41 + Lọc máu: ghi nhận có hay không có lọc máu. Trong quá trình chạy THNCT, khi bệnh nhân có cân bằng dịch vào nhiều hơn ra sẽ đƣợc lọc máu 1 lần. Lọc máu để loại bỏ dịch thừa và một số ion nhƣng đồng thời cũng lọc bớt các cytokine đƣợc tiết ra trong quá trình phẫu thuật và THNCT [180], [198]. + Máu và chế phẩm máu sử dụng trong phẫu thuật (mL): ghi nhận số lƣợng máu toàn phần, máu tƣơi toàn phần, khối hồng cầu, huyết tƣơng tƣơi đông lạnh (FFP) và khối tiểu cầu sử dụng trong phẫu thuật. - Một số đặc điểm sau phẫu thuật Diễn biến sau phẫu thuật đƣợc ghi nhận qua bệnh án điều trị. Hầu hết các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng đƣợc ghi nhận vào thời điểm 6 giờ sáng hàng ngày hoặc khi có biến chứng. Bệnh nhân ra khỏi ICU khi không còn nhu cầu sử dụng các thuốc trợ tim mạch (inotrop), thở máy và hết ra máu dẫn lƣu ngực, Một số diễn biến khác nhƣ thời gian nằm ICU, thời gian nằm viện, thời gian thở máy, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim, nhiễm trùng, đƣợc theo dõi đến khi ra viện. + Các dấu hiệu sinh tồn: * Mạch: ghi nhận qua monitor hoặc đếm số lần/phút. * Nhiệt độ: †) Nhiệt độ ngoại vi: đo bằng nhiệt kế ở nách. †) Nhiệt độ trung tâm: đo bằng nhiệt kế trong miệng hoặc trực tràng. Tùy diễn biến của bệnh nhân, việc theo dõi nhiệt độ có thể hàng giờ hoặc nhiều giờ 1 lần. Ghi nhận các đặc điểm về nhiệt độ bao gồm: ‡) Sốt khi nhiệt độ trung tâm > 380C và hạ nhiệt khi 48 giờ [90], [119], [129], [174]. * Huyết áp: ghi nhận qua monitor hoặc đo bằng huyết áp kế. * Tần số thở: ghi nhận qua monitor hoặc đếm số lần/phút.
42 * Lƣợng nƣớc tiểu: theo dõi qua xông tiểu, tính bằng mL/giờ. + Tƣới máu ngoại vi: kiểm tra ở móng tay hoặc móng chân bằng dấu hiệu “lập lòe móng tay, móng chân” (dùng ngón tay cái bấm mạnh vào đầu móng tay hoặc móng chân của bệnh nhân rồi thả ra để xem sự phục hồi tƣới máu mao mạch, thời gian phục hồi tƣới máu của móng tay hoặc móng chân đƣợc tính bằng giây). Bình thƣờng ≤ 2 giây, giảm tƣới máu ngoại vi > 2 giây [119]. + Thang điểm Glasgow (bảng 2.1): trong nghiên cứu này, chúng tôi tính theo thang điểm Glasgow hiệu chỉnh từ 3 - 10 của Ryan (bảng 2.3): ghi nhận hàng ngày của bác sĩ điều trị [150]. Trong trƣờng hợp bệnh nhân đƣợc cho ngủ chủ động, điểm Glasgow hiệu chỉnh sẽ tính bằng điểm trƣớc khi cho ngủ. Bảng 2.1. Thang điểm Glasgow đánh giá bệnh nhân hôn mê Mở mắt Điểm Đáp ứng lời nói Điểm Đáp ứng vận động Điểm - Tự nhiên 4 - Trả lời có định 5 - Thực hiện đúng 6 - Khi gọi to 3 hƣớng tốt nhất - Định khu khi gây 5 - Khi gây đau 2 - Trả lời lẫn lộn 4 đau - Không mở 1 - Trả lời không 3 - Co chi lại khi gây 4 phù hợp đau - Không hiểu 2 - Gấp chi bất thƣờng 3 bệnh nhân nói gì - Duỗi chi 2 - Im lặng 1 - Mềm nhẽo 1 Bệnh nhân tỉnh hoàn toàn: 15 điểm Hôn mê sâu: 3 điểm * Nguồn: theo Vũ Văn Đính (2007) [6] - Một số điều trị sau phẫu thuật + Các thuốc hỗ trợ tuần hoàn sau phẫu thuật: hỗ trợ tuần hoàn dựa trên cơ sở tình trạng huyết động và lâm sàng bao gồm thuốc tăng co bóp cơ tim và / hoặc vận mạch [25], [117]. Việc tách bệnh nhân khỏi THNCT thƣờng đạt đƣợc với dobutamine trong hầu hết các trƣờng hợp: trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ, TOF, [109]. Tuy nhiên,
43 việc tăng nhu cầu sử dụng các thuốc trợ tim mạch đƣợc tính khi tăng số loại thuốc và tăng liều lƣợng. Chỉ định tăng sử dụng thuốc trợ tim mạch khi: * Lâm sàng: nhịp tim nhanh, co mạch ngoại vi * Hóa sinh: rối loạn độ bão hòa oxy tĩnh mạch (SvO2), lactat máu, * Huyết động: tăng áp nhĩ trái kéo dài, tăng áp tĩnh mạch trung ƣơng * Siêu âm: chức năng thất suy dần, tăng áp động mạch phổi nặng với có hoặc không rối loạn tâm thu thất phải, rối loạn tâm trƣơng thất phải [109]. Để đánh giá nhu cầu sử dụng các thuốc trợ tim mạch sau phẫu thuật (μg/kg/phút), các tác giả sử dụng điểm inotrop 24 giờ. Điểm inotrop 24 giờ sau phẫu thuật tính theo công thức của hai tác giả Clarizia (2011) [62] và Li (2009) [117]: [(dopamine + dobutamine) x 1] + [milrinone x 20] + [(epinephrine + norepinephrine) x 100] + GC bổ sung sau phẫu thuật: không thƣờng quy, bổ sung khi có các biến chứng nhƣ hạ huyết áp kéo dài không đáp ứng điều trị, dự phòng phù thanh quản sau đặt nội khí quản kéo dài. + Một số thuốc điều trị khác: paracetamol, diclofenac, furosemid, insulin, : tính theo số ngày sử dụng hoặc theo tỷ lệ bệnh nhân sử dụng. + Máu và chế phẩm máu truyền cho bệnh nhân trong 24 giờ đầu sau phẫu thuật và tổng lƣợng máu sau phẫu thuật (mL) + Tổng lƣợng máu và chế phẩm máu sử dụng cho bệnh nhân (mL) - Một số đặc điểm khác + Đặt lại nội khí quản và thẩm phân phúc mạc: ghi nhận có/ không để đánh giá suy chức năng tạng theo bảng 2.4. + Phẫu thuật lại: ghi nhận có/ không và nguyên nhân phẫu thuật lại. + Thời gian thở máy (giờ): tính từ khi vào ICU đến khi rút nội khí quản. + Thời gian nằm ICU: tính từ ngày phẫu thuật đến ngày ra khỏi ICU. + Thời gian nằm viện: tính từ 1 ngày trƣớc phẫu thuật đến ngày ra viện.
44 - Các biến chứng sau phẫu thuật + Tràn dịch màng màng phổi, màng tim: ghi nhận có hoặc không qua siêu âm tim. + Tử vong: ghi nhận nguyên nhân qua tổng kết tử vong ở bệnh án. + Loạn nhịp: tiêu chuẩn chẩn đoán loạn nhịp nặng bao gồm: * Tiêu chuẩn chẩn đoán nhịp nhanh bộ nối lạc chỗ (JET: junctional ectopic tachycardia) bao gồm: nhịp tim nhanh QRS hẹp, nhịp thất > 170 lần/phút, phân ly nhĩ thất có hoặc không rối loạn huyết động và nhịp thất nhanh hơn nhịp nhĩ [123], [178]. * Cuồng động / rung nhĩ kéo dài hoặc nhịp nhanh dạng đơn kéo dài đƣợc ghi nhận trên điện tâm đồ 12 chuyển đạo hoặc máy Holter. * Đánh trống ngực (palpitation) đi kèm với ngất hoặc gần ngất ở những bệnh nhân bị cuồng động/rung nhĩ kéo dài hoặc nhịp nhanh thất dạng đơn kéo dài hơn 30 giây hoặc bất kỳ khoảng thời gian nào nếu đi kèm rối loạn huyết động [59]. * Loạn nhịp thất đƣợc phân theo các tiêu chuẩn sửa đổi của Lown [149]. Tuy nhiên, chúng tôi chỉ thu thập các loạn nhịp nặng đƣợc ghi vào bệnh án để đánh giá suy chức năng tim theo tiêu chuẩn suy tạng (bảng 2.3). + Ngừng tim: ghi nhận chẩn đoán ở bệnh án để đánh giá suy chức năng tim. Tiêu chuẩn chẩn đoán ngừng tim sau phẫu thuật gồm ngừng tim đột ngột, mất mạch (mạch bẹn, mạch cảnh), trên monitor SpO2 đột nhiên trở về 0 và đƣợc hồi sinh tim phổi kết hợp với xoa bóp tim ngoài lồng ngực [6], [34], [144]. + Chảy máu sau phẫu thuật: theo dõi lƣợng máu dẫn lƣu ngực hàng giờ trong suốt thời kỳ hậu phẫu. Ngoại trừ chảy máu ngoại khoa cần phải mổ lại, chảy máu sau phẫu thuật là một biến chứng thƣờng gặp do các khiếm khuyết cầm máu sau THNCT và phổ biến nhất là do rối loạn chức năng tiểu cầu tạm thời sau THNCT. Chảy máu sau phẫu thuật đƣợc phân thành 2 loại: chảy máu bình thƣờng và chảy máu quá mức (nặng hay bất thƣờng: excessive or severe or abnormal bleeding) qua dẫn lƣu ngực [80], [191]. Tuy nhiên, do chƣa có
45 định nghĩa chuẩn về chảy máu quá mức sau phẫu thuật tim mở [60] nên tiêu chuẩn chảy máu sau phẫu thuật tim mở dựa vào một số tác giả nhƣ sau: * Chảy máu ngoại khoa: †) Khi không có bệnh lý đông máu, chảy máu > 10 mL/kg trong giờ đầu sau phẫu thuật hoặc chảy máu trung bình ≥ 5 mL/kg trong 3 giờ đầu sau phẫu thuật. †) Những trƣờng hợp chảy máu đột ngột sau khi dẫn lƣu ngực hết ra máu [119], [191]. * Chảy máu bình thƣờng: khi máu dẫn lƣu ngực không đủ tiêu chuẩn xếp loại chảy máu quá mức [191]. * Chảy máu quá mức: †) Ngƣời lớn: máu dẫn lƣu ngực có ít nhất 1 giờ chảy máu > 1 mL/kg/giờ trong vòng 6 giờ đầu sau phẫu thuật [80]. †) Trẻ em: máu dẫn lƣu ngực > 4 mL/kg trong 4 giờ đầu sau phẫu thuật [119]. * Chảy máu khác: †) Rỉ máu vết mổ, chân kim, †) Chấm xuất huyết dƣới da, mảng bầm máu †) Chảy máu mũi, miệng, hậu môn, nội khí quản, đƣờng tiêu hóa, + Hội chứng cung lƣợng tim thấp sau phẫu thuật Hội chứng cung lƣợng tim thấp đƣợc chẩn đoán khi cung lƣợng tim ≤ 2 lít/phút/m2 và kéo dài mặc dù đã đƣợc điều trị hỗ trợ bằng các thuốc trợ tim mạch hoặc bóng đối xung động mạch chủ (intraaortic balloon counterpulsation) [67]. Catheter Swan-Ganz và siêu âm tim là 2 phƣơng pháp chính để khảo sát huyết động trong hồi sức [28], [57]. Tuy nhiên, do đối tƣợng nghiên cứu đa số là trẻ nhỏ nên phần lớn không sử dụng catheter Swan-Ganz và siêu âm tim đƣợc sử dụng nhƣ một trong những tiêu chuẩn gián tiếp để chẩn đoán hội chứng cung lƣợng tim thấp. Đồng thời, theo Macrae, đối với mục đích lâm
46 sàng, nhiều chỉ điểm gián tiếp đủ để đánh giá cung lƣợng tim [119]. Do đó, chúng tôi sử dụng các tiêu chuẩn của nhiều tác giả dƣới đây: * Hội chứng cung lƣợng tim thấp (LCOS): đƣợc chẩn đoán sau phẫu thuật nếu bệnh nhân có nhu cầu hỗ trợ thuốc trợ tim mạch (dopamine ≥ 4 μg/kg/phút; dobutamine ≥ 5 μg/kg/phút; epinephrine hoặc norepinephrine từ ≥ 0,01 μg/kg/phút; milrinone liều ban đầu 50 μg/kg đƣờng tĩnh mạch tiếp theo với liều 0,375 - 0,75 μg/kg/phút) từ trong phòng mổ hoặc ở ICU để duy trì huyết động ổn định mà không có tổn thƣơng cấu trúc còn lại và chèn ép cơ học từ bên ngoài sau khi điều chỉnh các bất thƣờng điện giải và khí máu và sau khi điều chỉnh tiền gánh đến giá trị tối ƣu. Những bệnh nhân không bị LCOS khi nhận dopamine liều 2 loại inotrop [29] * Và / hoặc có thêm các tiêu chuẩn chẩn đoán sau: †) Tƣới máu ngoại vi kém (≥ 3 giây): kiểm tra ở móng tay †) Chênh lệch nhiệt độ ngoại vi và trung tâm: > 3oC †) Mạch: mạch ngoại vi yếu hoặc khó bắt †) Nƣớc tiểu: 380C hoặc 90 lần/phút †) Nhịp thở > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg
47 †) Số lƣợng BC > 12 x 109/L, 10% các dạng chƣa trƣởng thành (BC đũa) [47], [145] * Đối với trẻ em từ 1 - 17,5 hoặc ≤ 1 năm > 180 34 15,5 hoặc 2 - 5 năm > 140 - > 22 13,5 hoặc 6 - 12 năm > 130 - > 18 11 hoặc 13 - 110 - > 14 < 117 < 4,5 (-) không tính. * Nguồn: theo Goldstein B. (2006) [87] + Điểm SIRS: điểm SIRS đƣợc tính mỗi điểm đối với mỗi tham số trong 4 tiêu chuẩn chẩn đoán (nhiệt độ, số lƣợng BC, mạch và nhịp thở). Điểm SIRS đƣợc tính từ 0 - 4 [167]. + Hội chứng suy đa tạng (MODS) Suy hệ thống tạng đƣợc xác định bởi các tiêu chuẩn điều chỉnh theo tuổi dựa trên các số đo lâm sàng và phòng xét nghiệm và các liệu pháp điều trị. Do nhóm bệnh nghiên cứu gồm cả trẻ em và ngƣời trƣởng thành nên tiêu chuẩn chẩn đoán suy tạng đƣợc phối hợp nhiều tiêu chuẩn đánh giá của trẻ em (1 - < 18 năm) [87], [172] và ngƣời trƣởng thành (≥ 18 năm) [112]. Đánh giá suy tạng khi có ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn đánh giá suy tạng ở bảng 2.3. Chẩn đoán MODS khi có ít nhất đồng thời ≥ 2 tạng suy [172].
48 Bảng 2.3. Các tiêu chuẩn suy tạng Hệ thống STT Các tiêu chuẩn suy hệ thống tạng tạng - Huyết áp trung bình 18 năm) - Ngừng tim, nhịp nhanh thất hoặc rung tim (nhĩ - thất) - Truyền tĩnh mạch liên tục thuốc hoạt mạch để hỗ trợ huyết động (trừ dopamine ≤ 5 μg/kg/phút) - Nhịp thở > 90 lần/phút (trẻ 70 lần/phút (trẻ ≥ 12 tháng) - Nhịp thở 18 năm) - PaO2 65 mmHg (8,6 kPa) - PaO2/FiO2 24 giờ (sau phẫu thuật) - Đặt lại nội khí quản (đặt nội khí quản do nghẽn đƣờng thở hoặc suy hô hấp cấp) - Điểm Glasgow 20 giây hoặc thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa > 60 giây với các xét nghiệm sản phẩm fibrin dƣơng tính) - Ure > 100 mg/dL (16,7 mmoL/L) 5 Thận - Creatinin huyết thanh > 2 mg/dL (> 177 μmoL/L) - Thẩm phân phúc mạc - Xuất huyết tiêu hóa và 6 Tiêu hóa - Truyền máu > 20 mL/kg trong 24 giờ - Bilirubin toàn phần > 5 mg/dL (> 85 μmoL/L) 7 Gan - SGOT ≥ 500 IU/L ± tỷ prothrombin ≤ 50% (và không có bằng chứng tan máu) * Nguồn: theo Goldstein B. (2005) [87], Lausevic Z. (2008) [112] và van Dongen E. I. (2003) [172]
49 MODS đƣợc chia thành hai loại: * MODS tạm thời: ≤ 48 giờ do các hậu quả sinh lý cấp của THNCT và thƣờng hồi phục hoàn toàn, * MODS: > 48 giờ hoặc ≤ 48 giờ + tử vong [112], [150], [172], [181]. + Điểm MODS: tính vào ngày thứ hai sau phẫu thuật, sử dụng bảng điểm suy tạng (Organ Failure Score) của tác giả Ryan, điểm MODS đƣợc tính bằng tổng số điểm của mỗi tạng suy (bảng 2.4) [150]. Bảng 2.4. Hệ thống điểm suy tạng Điểm số Hệ thống tạng 0 1 2 3 4 Hô hấp: chỉ số oxy hóa máu (PaO2/FiO2) > 300 226 - 300 151 - 225 76 - 150 500 thanh (μmol/dL) Gan: bilirubin huyết ≤ 20 21 - 60 61 - 120 121 - 240 > 240 thanh (μmol/dL) Tim mạch 0 1 2 3 4 (số loại inotrop) Huyết học: số lƣợng > 120 81 - 120 51 - 80 21 - 50 < 21 tiểu cầu (x 106/L) Thần kinh: điểm 10 8 - 9 6 - 7 4 - 5 3 Glasgow hiệu chỉnh * *) Điểm Glasgow hiệu chỉnh chỉ tính cử động nhãn cầu và vận động của thang điểm Glasgow chuẩn vì sau phẫu thuật thường đặt nội khí quản nên bệnh nhân không thể trả lời. * Nguồn: theo Ryan T. A. (1997) [150]
50 Một số trƣờng hợp hậu phẫu ổn định nên bác sĩ không cho xét nghiệm bilirubin, creatinin, hoặc do bệnh ổn nên rút nội khí quản sớm do đó không có chỉ số FiO2 (fraction of inspired oxygen: nồng độ oxy trong hỗn hợp khí thở vào). Trong những trƣờng hợp này mặc định xem nhƣ bình thƣờng và tính điểm suy tạng của các cơ quan đó bằng 0 (không). + Hội chứng nhiễm trùng * Chẩn đoán nhiễm trùng sau phẫu thuật: phối hợp tiêu chuẩn của Trung tâm kiểm soát và dự phòng bệnh tật Hoa Kỳ [85] và các tác giả khác nhƣ Elella (2010) [76], Olsen (2008) [133], Pasquali (2010) [138], Sander (2006) [152]. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm trùng gồm: †) Biểu hiện lâm sàng nhiễm trùng điển hình: sƣng tấy, chảy dịch/ mủ ở vết mổ, khạc đàm mủ, đi cầu phân lỏng, †) Xét nghiệm cấy vi khuẩn dƣơng tính †) Bác sĩ chẩn đoán nhiễm trùng và/ hoặc đổi hoặc bổ sung kháng sinh do có các tiêu chuẩn sau: tăng bạch cầu trở lại hoặc kéo dài, sốt > 380C sau 48 giờ, xuất tiết dịch mủ, X quang có hình ảnh thâm nhiễm phổi, †) Dùng kháng sinh tiêm ≥ 7 ngày trong vòng 30 ngày hậu phẫu. * Các tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm trùng của một số vị trí: †) Viêm phổi: có triệu chứng nhiễm trùng nhƣ sốt > 380C; tăng BC > 10.000/mm3; thâm nhiễm phổi mới hoặc tồn tại kéo dài hoặc nặng hơn trên X quang phổi hoặc xuất hiện hang hoặc tràn dịch màng phổi; âm phổi bất thƣờng, ho có đàm mủ hoặc có sự thay đổi về đàm với bằng chứng cấy vi khuẩn dƣơng tính. Đối với trẻ ≤ 1 năm kết hợp thêm tiêu chuẩn ngạt thở (apnea), thở nhanh, mạch chậm, khò khè hoặc ran ngáy. Chẩn đoán viêm phổi khi có ít nhất 3 trong các nhóm tiêu chuẩn trên [85], [125], [152]. †) Nhiễm trùng huyết (septicemia): chẩn đoán nhiễm trùng huyết khi có ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau: